相较于放化疗等较强人为干预方式，这种免疫治疗产生的效果有时候会耗费更长的时间。 虽然药物起效快，但治疗周期长，往往不能够达到尽快治疗癌症的目的，因此想要尽快对癌症治疗产生很好的效果，一般都是在进行手术过后放化疗。 通过为肿瘤术后患者注射灭活的链球菌，Goley医生延长了一些肿瘤患者的生命。 这种治疗方法的原理是，外来病菌进入体内，激活了患者体内的免疫系统，在抵抗感染的同时也一定程度上的抑制了肿瘤的发展，因此，也可以将其看作人们最早的免疫治疗的尝试。 ② 第二代CAR-T在第一代CAR基础上引入了一个共刺激分子，体外杀伤能力更强，同时部分具有分化的能力，其中以靶向CD19的CAR极为瞩目，它在成人及儿童的急性淋巴细胞白血病中有显著的疗效，并于2017年FDA批准其上市用于临床治疗。
因此，肿瘤突变负荷（TMB）量化为肿瘤基因组编码区各种突变的总数，已被用作确定肿瘤抗原性和阐释对免疫检查点抑制剂的应答或耐受性的标准。 黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，这些肿瘤通常由于环境的因素导致DNA损伤使得突变数量增加，从而对ICB表现出更强的应答（Yarchoan et al., 2017）。 与无临床获益组的黑色素瘤患者相比，对伊匹木单抗和曲美木单抗（CTLA-4抗体）有持久应答的黑色素瘤患者TMB更高（Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015）。 调控性检查点信号通路在外周组织中也很活跃，它们作用于各种免疫细胞类型，以防止炎症引起的自身免疫和组织损伤。 程序性细胞死亡蛋白1（PD-1；又名CD279）在活化的T细胞及其它细胞上表达，包括但不限于B细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞（Hsu et al., 2018; Nam et al., 2019）。 PD-1一旦与其配体，程序性死亡配体1（PD-L1；又名 B7-H1 细胞免疫治疗 或 CD274）和程序性死亡配体2（PD-L2；又名B7-DC或CD273）相互作用，就会降低免疫反应（Freeman et al., 2000; Latchman et al., 2001）。
细胞免疫治疗: 肿瘤内酸度维持T细胞干性，影响肿瘤免疫治疗
最近的研究已证实细胞外囊泡（EVs），特别是EVs中的外泌体亚群，在肿瘤免疫和对ICB耐药中具有潜在作用（图2）。 来源于不同肿瘤的EVs表面均含有功能性PD-L1，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和头颈癌 （Chen et al., 2018; Ricklefs et al., 2018; Theodoraki et al., 2018） 。 在抗PD-L1抑制剂耐药的前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+T细胞活性，诱导引流淋巴结中的T细胞耗竭，并促进肿瘤生长（Poggio et al.，2019）。 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。 循环PD-L1+EVs水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态互作，可能成为有前景的预测ICB应答的生物标志物。
近些年癌症的免疫疗法名声大噪，已经从原本人们不敢相信只存在于实验室中的研究项目，成功挤进了现代癌症治疗的二线队列，并且也有着一路高歌猛进的势头。 即便是常年使用手术放化疗老三样治疗癌症的专家，对于这个初出茅庐的新疗法也是赞不绝口，很多人称其为癌症的第四疗法，也越来越多的人相信这可能是我们人类未来对抗癌症的主力。 它在我们的免疫系统中承担着一类特殊的工作，即吞噬那些对我们有害的病原体、肿瘤细胞等，并将它们的特殊特征（产生的特异性蛋白）转达给T淋巴细胞。 T淋巴细胞的杀伤能力更强，并且在接收到DC传达的信息后，可以特异高效的识别并消灭这些病原，癌细胞。 细胞免疫治疗是通过人体自身免疫细胞来抵御、治疗疾病，目前主要被应用于肿瘤治疗与感染性疾病（如HIV、HBV）治疗的领域。
细胞免疫治疗: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
ICB治疗前肿瘤边缘和肿瘤内CD8+T细胞的存在与更强的治疗响应相关（Tumeh et al.，2014）。 与之相对，Tregs通过分泌免疫抑制性细胞因子（包括白细胞介素IL-2、IL-10、IL-35及TGF-β）及表达CTLA-4和PD-1等检查点分子来减弱CD4+和CD8+T细胞的活性以维持自身耐受性（Saleh and Elkord, 2019）。 Tregs通常被发现在肿瘤微环境和循环系统中大量存在，其鉴定可通过检测CD4、CD25及叉头框蛋白P3（FoxP3）转录因子的表达（Okita et al.，2005；Woo et al.，2001）。 临床前研究证实了Tregs在肿瘤免疫调节中的关键作用，在多种肿瘤中均证实Tregs缺乏可引起抗肿瘤免疫反应（Shimizu et al., 1999）。 然而，由于不能完全被ICB清除而导致的Tregs代偿性增殖（Kavanagh et al., 2008）及Tregs上其它检查点分子（如TIM-3和LAG-3）的表达上调是Treg驱动的对ICB耐药的机制之一（Ma et al., 2018）。
从目前大量的科研数据可以看出，免疫细胞治疗技术，犹如一盏明灯，不仅为在苦苦摸索优越治疗方案的临床医生指引了方向，也是癌症患者的生命之光，让他们在本已无望的诊疗生涯看见生的希望，同时也看到治疗以后痛苦不堪的低劣生活得到改善。 长期随访数据显示，免疫治疗可以让一部分晚期肺癌患者的长期生存得到显著延长。 2019年的ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。 而在免疫疗法的治疗下，患者的总生存率可以达到18%，也可所谓是历史性的突破。 细胞免疫治疗 与前两者作用原理不同，免疫治疗主要是通过免疫治疗药物帮助自身免疫系统识别癌细胞，以此达到杀死癌细胞的目的。
细胞免疫治疗: 相关推荐
为保证安全性，同时鼓励医学研究者以较低成本发展技术，我国采用“双轨制”对细胞治疗产品进行审批。 双轨制允许医疗机构在经伦理委员会批准后免费开展细胞治疗临床试验，作为诊疗手段，在政策监管趋严的背景下行业将更加规范发展，但目前仍存在医院与企业利益关联． 综上所述，该工作利用真实世界的临床证据证明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的恶性T细胞中是重要的肿瘤抑制因子。 TCR通路相关分子的遗传学改变是CTCL肿瘤细胞的显著特征；19%-39.4%CTCL患者的肿瘤性T细胞同样表达PD-1。 这些结果提示，肿瘤基因组分析有助于提高T细胞淋巴瘤患者在抗PD-1/PD-L1治疗中的临床获益。 Pimicotinib是和誉医药开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、慢性移植物抗宿主病（2期）和实体瘤（1期）等。
- 男性虽总体上对恶性肿瘤的易感性更高，但对ICB的应答更好，这可能归因于上调的PD-L1表达 （Ozdemir and Dotto., 2019）。
- 免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上取得了很好的疗效。
- 此外，TCGA数据库分析确定了血液中独特的微生物特征，其可用于区分健康者和癌症患者（Poore et al., 2020）。
- 并且免疫治疗确实是能够改善一些癌症的预后以及一些老治疗方案达不到的效果，因此还是值得肯定的。
- 尤其是以嵌合抗原受体T （CAR-T） 细胞为代表的免疫疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了巨大成功，但由于严酷的肿瘤生理障碍和免疫抑制微环境严重抑制了CAR-T细胞的浸润与功能活性。
- 最后，探索了日益增长的诊断和治疗策略，以加强对ICB的应答及消除毒副作用。
- 例如，肿瘤细胞自身的遗传特征、肿瘤内部的侵润淋巴细胞的分布特征、抗原递呈细胞的状态等等，均会对免疫治疗疗效、耐药性等产生影响。
- 肿瘤组织中新生抗原和异常自身抗原的表达可吸引T细胞消除肿瘤细胞，进一步诱导免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫反应。
把其它类型的免疫细胞“武装起来”，同样可以作为抗击癌症的有力武器。 细胞免疫治疗 在恶性肿瘤风云榜上，肺癌一直是全球发病率最高的癌症，号称“癌老大”。 DC-CIK是指将两者在体外共同培养，既促进DC成熟，又加强了CIK细胞杀瘤作用。 细胞免疫治疗 当今社会，肿瘤仍是威胁人类健康的最大的难题之一，每年全球罹患癌症的人数超过1400万，而死于癌症的人数超过800万 。 如此高的患病人数和死亡人数，在一定程度上反映了临床上缺少有效防治手段的现状。 肿瘤细胞很狡猾，会利用信号PD-1/PD-L1，伪装成是身体的一部分，欺骗免疫细胞，让免疫细胞识别不出从而不作攻击。
细胞免疫治疗: 健康要闻
2020年11月3日，药明康德与JunoTherapeutics对等股权投资创办的药明巨诺在港交所挂牌上市，发行价每股23.8港元，当日以22.00港元收盘，较发行价下跌7.56%。 细胞免疫治疗 截至目前，在2020年10家登陆港股的未盈利医药企业，仅有药明巨诺在上市首日破发(图表8)。
- 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登研究员、张连军研究员与四川大学华西第二医院陈路教授为共同通讯作者。
- 2017年12月和2018年1月，先后有4款CAR-T疗法的临床试验申请被纳入优先审评，包括：传奇生物BCMA靶向CAR-T疗法LCAR-B38M、科济生物的GPC-3靶向CAR-T、北京马力诺的CD19靶向CAR-T，以及上海恒润达的CD19靶向CAR-T。
- CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
- 尽管每年有新增癌症病例数，但总体癌症的发病率和死亡率是在走下坡路。
- 此外，非靶器官通过代谢活性的增加来探测免疫激活，正如在PET图像所展示，可用于预测应答（Nobashi et al., 2019）。
- 局部区域转移性黑色素瘤患者基线时血液中IL-17水平升高 （Tarhini et al., 2015） 及转移性黑色素瘤患者经伊匹木单抗（CTLA-4抗体）治疗后IL-6水平升高也与irAEs相关 （Valpione et al., 2018）。
- 关于CIK细胞治疗临床试验已经有很多发表，CIK细胞在呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺及妇科肿瘤等实体肿瘤中的临床研究均有报道。
IrAEs非常常见，在超过90%的患者中会出现低级别的不良反应，产生严重不良反应（3-5级）的患者比例在20%-60%之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 虽然其它抗癌疗法（包括化疗和放疗）相关毒副作用发生的时间进程通常可预测，但irAE发生的时间点差异很大，有些是在治疗后几天至几周开始，有些在治疗后几个月才开始（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 IrAEs 影响的系统范围、严重程度、发生的时间在不同药物之间都会发生变化，尤其是在抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物及其组合之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。
细胞免疫治疗: 相关阅读RELEVANT
此后，TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)、CIK(细胞因子诱导杀伤细胞)、CAR-T(抗原嵌合受体T细胞)被陆续发现。 在20世纪80年代末，研究表明黑色素瘤中的TIL可以在IL-2存在的情况下生长，并且它们可以识别自体肿瘤细胞。 细胞免疫治疗 这一发现是黑色素瘤TIL的过继细胞疗法的基础，并指出TIL治疗黑色素瘤的疗效可能与肿瘤特异性基因突变所产生的新抗原特异性T细胞有关。 单中心回顾性研究中评估TIL治疗晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性结果显示，在安全性方面，没有严重不良反应的报道，治疗反应包括CR、部分缓解、稳定2例、进展6例。
