如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指RTI之鹽或兩性離子形式。 RTI之鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由使化合物與適合酸反應來單獨製備。 RTI之醫藥學上可接受之鹽可為與醫藥學上可接受之酸形成的酸加成鹽。 可用以形成醫藥學上可接受之鹽的酸之實例包括無機酸，諸如硝酸、硼酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。 在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症，例如乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌的方法，其包含根據連續或間歇給藥時程向該有需要之患者投與治療有效量之拉米夫定、司他夫定、安卓西他賓、阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定、紮西他濱、地達諾新、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋或替比夫定。
在另一實施例中，RTI為式 III化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物，其中R 6為氟。 在另一實施例中，RTI為式 III化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物，其中R 6為-NH 2。 在另一實施例中，RTI為式 III化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物，其中R 5為-NH 2。
在一個實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之反轉錄酶抑制劑，例如伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋或阿巴卡韋，其中RTI係根據連續或間歇給藥時程投與。 本發明揭示一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包含根據連續或間歇給藥時程向該患者投與治療有效量之反轉錄酶抑制劑。 RTI包括但不限於拉米夫定 、司他夫定 、安卓西他賓 、阿巴卡韋 、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定 、紮西他濱 、地達諾新 、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋 、替比夫定、森沙戊定及伊司他韋。 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量的反轉錄酶抑制劑，其中RTI係根據連續或間歇給藥時程投與。 RTI通常與醫藥載劑混合投與，以得到針對預期投藥途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥組合物。
- 在另一實施例中，RTI為拉米夫定、司他夫定、安卓西他賓、阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定、紮西他濱、地達諾新、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋或替比夫定。
- 在另一實施例中，RTI為地達諾新。
- 此類化合物之實例揭示於美國專利8,907,053中。
- 在另一實施例中，癌症為結腸癌。
- 包括臨床階段、前列腺特異性抗原及格里森評分之治療前參數為疾病復發之所建立預測因子，且歷史上已用於高風險疾病分類中。
- 在另一實施例中，RTI為紮西他濱。
- 在一些實施例中，根據連續給藥時程向個體投與森沙戊定。
在另一實施例中，RTI為替諾福韋地索普西。 在另一實施例中，RTI為阿德福韋迪皮夕。 在另一實施例中，RTI為恩替卡韋。 在另一實施例中，RTI為替比夫定。 在另一實施例中，RTI為拉米夫定、司他夫定、安卓西他賓、阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定、紮西他濱、地達諾新、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋或替比夫定。 在另一實施例中，RTI為伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋、2′,3′-雙去氧鳥苷、2′,3′-雙去氧腺苷、2′-氟-2′,3′-雙去氧阿拉伯糖基腺嘌呤(F-ddA)、依法韋侖、奈韋拉平或阿巴卡韋。
在一些實施例中，提供一種用於治療頭頸癌之方法，其中該至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 一種用於實施如請求項1至61中任一項之方法的套組，該套組包含 RTI；及用於向患有癌症之患者投與該RTI的說明書。 如請求項53之方法，其用於治療頭頸癌，其中該至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 特定言之，RTI可以含有賦形劑(諸如澱粉或乳糖)之錠劑的形式，或以單獨或與賦形劑混合之膠囊或珠劑形式，或以含有調味劑或著色劑之酏劑或懸浮液的形式經口投與。
- 各視情況選用之治療劑的有效劑量範圍為此項技術中已知的，且在此類所確立範圍內向有需要之個體投與視情況選用之治療劑。
- 如實施例1至27中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。
- 經處理孔中之DMSO的最終濃度為0.2%。
- 如實施例28之方法，其用於治療頭頸癌，其中至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。
- 在一些實施例中，提供一種用於治療卵巢癌之方法。
- 在另一實施例中，RTI為安卓西他賓。
- 在DMSO中執行測試化合物之連續稀釋，且將其轉移至培養基中。
- 在另一實施例中，癌症為肺癌，例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
在另一實施例中，癌症為胰管癌。 在另一實施例中，癌症為前列腺癌。 在另一實施例中，癌症為卵巢癌。
在另一實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤。 在另一實施例中，癌症為宮頸癌。 在另一實施例中，癌症為食道癌。 在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌。 在另一實施例中，RTI為式 I至 III中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其互變異構物，其中R 2為甲基。
隨後，將25 µL經培養基稀釋之化合物系列轉移至含有細胞及轉染培養基之分析盤中。 經處理孔中之DMSO的最終濃度為0.2%。 在轉染之後立即將化合物之連續稀釋液添加至分析盤中。 一式三份地測試化合物。
在一些實施例中，提供一種用於治療卵巢癌之方法。 在一些實施例中，提供一種用於治療頭頸癌之方法。 在適當培養基中培養細胞。
在另一實施例中，化學治療劑或其他抗增殖劑可與伊司他韋組合以治療增殖性疾病及癌症。 可與伊司他韋組合使用之療法及抗癌劑的實例包括手術、放射療法(例如，γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如，干擾素、介白素、腫瘤壞死因子、高溫及冷凍療法、用以減弱任何不良影響之藥劑(例如，抗嘔劑)及任何其他經批准化學治療藥物。 如本文中所使用之術語「間歇劑量投與」、「間歇給藥時程」及類似術語係指向個體非連續投與RTI。 適用於本發明中之間歇劑量投藥方案涵蓋向有需要之個體提供治療有效量的RTI之任何非連續投藥方案。 相比於將用於連續給藥方案中之劑量，間歇給藥方案可使用等效、更低或更高劑量之RTI。
如實施例1’至41’中任一項之方法，其中癌症為乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。 如實施例1至19中任一項之用途，其中癌症為表1之癌症中之任一者或多者，例如乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。 如實施例1至19中任一項之供使用的RTI，其中癌症為表1之癌症中之任一者或多者，例如乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。
當以液體形式投與時，可添加液體載劑，諸如水、石油或動物來源油或植物來源油。 液體形式之組合物可進一步含有生理鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液或二醇。 當以液體形式投與時，組合物含有約0.1重量%至約90重量%及較佳約1重量%至約50重量%之RTI。 在一些實施例中，提供一種用於實施本發明之治療方法及用途的套組，該套組包含RTI；及用於根據連續或間歇給藥時程向患有癌症之患者投與該RTI的說明書。 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之反轉錄酶抑制劑，其中RTI係根據間歇給藥時程向患者投與。 膠質腫瘤 RTI可易於與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑組合。
標準醫藥載劑描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 膠質腫瘤 Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版1995中。 此類載劑實現將活性劑調配為錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似者，以供待治療之個體口服攝取。 可藉由將RTI添加至固體賦形劑中，視情況研磨所得混合物，且必要時在添加適合助劑之後處理顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得用於經口使用之醫藥製劑。 適合賦形劑包括例如填充劑及纖維素製劑。 必要時，可添加崩解劑。 本發明涵蓋RTI之鹽的製備及使用。
一種RTI，其用於增加ORFp2在患者之癌細胞中之表現，其中RTI待根據間歇給藥時程向患者投與。 如實施例1至19中任一項之方法，其中癌症為表1之癌症中之任一者或多者，例如乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。 術語「抗體」意謂包括完整單株抗體、多株抗體、由至少兩個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要其展現所要生物活性即可。 在另一實施例中，「抗體」意謂包括並不具有抗體之Fc部分的可溶性受體。 在一個實施例中，抗體為藉助於重組基因工程改造製得之人類化單株抗體及其片段。
如實施例1’至52’中任一項之用途，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1’至52’中任一項之供使用的RTI，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1’至52’中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1至27中任一項之用途，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1至27中任一項之供使用的RTI，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。 如實施例1至27中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量的至少一種適用於治療癌症之第二治療劑。
RTI與至少一種第二治療劑可同時或依序投與以達成所要作用。 另外，RTI及至少一種第二治療劑可自單一組合物或兩種單獨組合物投與。 第二治療劑係以提供其所要治療作用之量投與。 各視情況選用之治療劑的有效劑量範圍為此項技術中已知的，且在此類所確立範圍內向有需要之個體投與視情況選用之治療劑。
在另一實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食道鱗狀細胞癌及甲狀腺乳頭狀癌。 膠質腫瘤 在另一實施例中，向個體連續投與RTI持續21個連續日，隨後為其中不投與RTI之1天或連續2個連續日。 在另一實施例中，向個體連續投與RTI持續20個連續日，隨後為其中不投與RTI之1天或連續2個連續日。 在另一實施例中，向個體連續投與RTI持續19個連續日，隨後為其中不投與RTI之1天或連續2個連續日。 在另一實施例中，向個體連續投與RTI持續18個連續日，隨後為其中不投與RTI之1天或連續2個連續日。
當RTI為FDA批准藥物時，RTI可以經批准用於治療用途之治療有效量投與。 在其他實施例中，可在不超過常規實驗之情況下判定有效量。 舉例而言，有效量可在約1 ng/kg至約200 膠質腫瘤 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或約1 mg/kg至約50 mg/kg之範圍內。 組合物之劑量可呈任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg。 在其他實施例中，劑量為1 mg至500 mg。 在一些實施例中，劑量為10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150 mg。
如實施例1’至41’中任一項之用途，其中患者患有前列腺癌，且RTI係作為輔助療法投與。 如實施例1’至41’中任一項之用途，其中癌症為乳癌、結腸癌、肺癌、胰管癌、前列腺癌、卵巢癌或頭頸癌。 如實施例1’至61’中任一項之供使用的RTI，其中RTI待根據連續給藥時程進行投與。
一種用於實施如實施例1至35中任一項之方法的套組，該套組包含 RTI；及用於根據間歇給藥時程向患有癌症之患者投與RTI的說明書。 如實施例28之方法，其用於治療頭頸癌，其中至少一種第二治療劑為Erbituz® (西妥昔單抗)、Taxotere® (多西他賽)、Trexall® (胺甲喋呤)、Keytruda® (帕博利珠單抗)或Opdivo® (納武單抗)。 膠質腫瘤 一種用於增加ORFp2在患者之癌細胞中之表現的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之RTI，其中RTI係根據間歇給藥時程向患者投與。 用於非經腸投與之醫藥組合物包括呈水溶性形式之RTI水溶液。 另外，RTI之化合物的懸浮液可製備為適當的油性注射懸浮液。 適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油或合成脂肪酸酯。
此等劑量可為單一的或分次的，且可每天投與一或多次。 上述劑量為對平均案例之例示，但可存在其中值得更高或更低劑量之個別實例，且此類劑量在本發明之範疇內。 實際上，醫師判定最適合於個別個體之治療有效量及實際給藥方案，此可隨特定個體之年齡、體重及反應而變化。 在另一實施例中，第二治療活性劑為免疫檢查點抑制劑。 免疫檢查點抑制劑之實例包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG3抑制劑、TIM3抑制劑、cd47抑制劑及B7-H1抑制劑。
如實施例1或2之用途，其中RTI為伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋、2′,3′-雙去氧鳥苷、2′,3′-雙去氧腺苷、2′-氟-2′,3′-雙去氧阿拉伯糖基腺嘌呤(F-ddA)、依法韋侖、奈韋拉平或阿巴卡韋、阿德福韋迪皮夕或替比夫定。 如實施例6之供使用的RTI，其中RTI為拉米夫定、司他夫定、安卓西他賓、阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定、紮西他濱、地達諾新、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋或替比夫定。 如實施例1或2之供使用的RTI，其中RTI為伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋、2′,3′-雙去氧鳥苷、2′,3′-雙去氧腺苷、2′-氟-2′,3′-雙去氧阿拉伯糖基腺嘌呤(F-ddA)、依法韋侖、奈韋拉平或阿巴卡韋、阿德福韋迪皮夕或替比夫定。 如實施例6之方法，其中RTI為拉米夫定、司他夫定、安卓西他賓、阿巴卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、齊多夫定、紮西他濱、地達諾新、替諾福韋地索普西、阿德福韋迪皮夕、恩替卡韋或替比夫定。 如實施例1或2之方法，其中RTI為伊司他韋、森沙戊定、艾夫他濱、拉米夫定、齊多夫定、替諾福韋、替諾福韋地索普西、替諾福韋艾拉酚胺、司他夫定、紮西他濱、地達諾新、安卓西他賓、恩替卡韋、2′,3′-雙去氧鳥苷、2′,3′-雙去氧腺苷、2′-氟-2′,3′-雙去氧阿拉伯糖基腺嘌呤(F-ddA)、依法韋侖、奈韋拉平或阿巴卡韋、阿德福韋迪皮夕或替比夫定。 對特定實施例之前述描述將因此充分地揭示本發明之一般性質：在不脫離本發明之一般概念的情況下，其他人可藉由應用此項技術內之知識而易於針對各種應用修改及/或調適此類特定實施例，而無需進行不當實驗。
在另一實施例中，癌症為頭頸癌。 在另一實施例中，癌症為白血病，例如選自以下之白血病：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。 在另一實施例中，癌症為NUT中線癌。 在另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。 在另一實施例中，癌症為肺癌，諸如小細胞肺癌。 在另一實施例中，癌症為神經母細胞瘤。