單環環烷基的非限定性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。 環烷基可以是任選取代的或 未取代的,當被取代時,取代基可以在任何可使用的連接點上被取代,較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。 將4-戊炔-1-醇(8.4g,0.1mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解於100ml二氯甲烷中,降溫0-5℃,滴加甲磺醯氯(12.6g,0.11mol),控制溫度小於5℃。 TLC檢測反應完成,將反應液倒入200ml飽和氯化銨水溶液中,二氯甲烷萃取100ml×2,有機相用飽和食鹽水100ml×2洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得14.2g油狀產物。 將2-(2,6-二側氧-哌啶-3-基)-4-氟-異吲哚-1,3-二酮(4.8g,17.6mmol)溶解於40ml DMF中,室溫加入碳酸銫(8.6g,26.4mmol)和催化量碘化鉀,加畢,將反應體系降溫至0-5℃。 慢慢滴加83a(4.6g,17.6mmol,實施例75中製備)的12mlDMF溶液,加畢緩慢升溫室溫反應過夜。 TLC檢測反應完成,將反應液倒入150ml水中,乙酸乙酯萃取80ml×2萃取,合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到5.3g黃色固體狀產物。 將3-[4-(第三丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮(1g,2.67mmol)溶解於15ml四氫呋喃中,降溫0℃至5℃,滴加四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1M,5ml),滴畢,緩慢升溫室溫反應2小時。 TLC檢測反應完成,將反應液倒入80ml飽和食鹽水中,乙酸乙酯50ml×2 萃取,有機相用飽和食鹽水洗滌兩次,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得583mg固體狀產物。 R5和R6與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基,較佳5-7員含氮雜環基,該含氮雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、5-7員雜環基的一個或多個基團取代。 於室溫,將N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(14.8g,0.08mol)和水合肼(20g,0.4mol)溶解於乙醇中,將反應體系加熱至90℃反應4小時。 TLC檢測反應完全,減壓濃縮,殘餘物加入100ml水再次減壓濃縮(重複三次)得粗品(2-嗎啉-4-基-乙基)-肼。 “取代的”指基團中的一個或多個氫原子,較佳為最多5個,更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。 不言而喻,取代基僅處在它們的可能的化學位置,所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。 烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。 烷基可以是取代的或未取代的,當被取代時,取代基可以在任何可使用的連接點上被取代,較佳為一個或多個以下基團,獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。 將化合物80(480mg,0.503mmol)溶解於4ml二氯甲烷中,將反應體系降溫到0-5℃,加入4ml三氟乙酸,加畢升溫至室溫反應2小時。 TLC檢測反應完成,將反應液減壓濃縮,殘餘物加入10ml乙酸乙酯打漿1小時,過濾,固體鼓風乾燥(60℃)4小時,得358mg固體狀產物。 與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同,除了用磷酸二-第三丁基酯氯甲基酯代替實施例74步驟2中的74a,得到磷酸二-第三丁基酯((3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基)酯。 與實施例74步驟2-步驟3的製備方法相同,除了用-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁酸氯甲基酯代替實施例74步驟2中的74a,得到(第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。 E3泛素連接酶(在人類中已知有600多種)賦予泛素化底物特異性,由於其對某些蛋白質底物的特異性,其較一般的蛋白酶更具吸引力。 E3泛素連接酶的配體的開發已被證明具有挑戰性,部分原因是它們必須破壞蛋白質與蛋白質的相互作用。 烷氧基可以是任選取代的或非取代的,當被取代時,取代基較佳為一個或多個以下基團,其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、或羧酸酯基。 化療方法 化療方法 化療方法 將[2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基氧基]-乙酸第三丁酯(135mg,0.361mmol)溶解於10ml二氯甲烷中,於室溫加入5ml三氟乙酸,加畢,繼續室溫反應2小時。 TLC檢測反應完成,將反應液直接濃縮得150mg粗品,無需純化,直接用於下一步反應。 與實施例2的製備方法相同,除了用化合物代替實施例2中的化合物,得到1–乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基-3-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-脲。 與實施例17的製備方法相同,除了用五甘醇代替步驟1中的二甘醇,得到1-(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-(4–乙氧基)-乙氧基]-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基-苯基)-脲。 將反應液倒入500ml飽和食鹽水中,水相用二氯甲烷200ml×2萃取,合併有機相用飽和食鹽水洗滌兩次,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到190g淡黃色油狀粗品產物。 與實施例74步驟3的製備方法相同,除了用82a(實施例61中製備)代替實施例74步驟3中的74c,得到[1,4′-聯哌啶]-1′-羧酸(3-(4-(5-((1-(4-(3-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)戊醯胺基)-1-側氧異吲哚-2-基)-2,6-二側氧哌啶-1-基)甲基酯。 將步驟1得到的3-(4-硝基-1-側氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-2,6-二側氧-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g,5.65mmol)溶解於50ml四氫呋喃中,室溫加入300mg濕鈀碳,氫氣置換3次,室溫反應16小時。 TLC檢測反應完成,過濾,於20mL二氧六環中室溫攪拌,室溫加入DMAP(421mg,0.5eq),加畢,濾液減壓濃縮得2.0g粗品,無需純化,直接用於下一步反應。 例如,具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。 除非另有規定,本文使用的所有技術和科學術語具有與所屬技術領域具有通常知識者的通常理解相同含義。…