针对免疫耐药后的治疗一要对因、二需对症，促进免疫激活、启动T细胞应答时，还需避免T细胞耗竭、阻断TME中的免疫抑制因子作用。 肿瘤细胞的外部因素主要是指微环境，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境，也是免疫细胞杀灭肿瘤细胞的“主战场”。 微环境是免疫正负功能相融的场所，免疫学家过去试图通过正向提高免疫能力，如用细胞因子、过继免疫治疗等治疗增强免疫治疗的疗效，结果却不尽人意。 越来越多的研究者们将目光投向肿瘤微环境中的“油门”（如免疫效应细胞）和“刹车”（负向调控因子如Treg细胞、MDSC等）的微妙平衡，通过微环境中分子的调节来增强免疫治疗的作用。 综上，抑癌基因及促癌基因的突变可以导致肿瘤新抗原的变化，也可以影响免疫微环境的组成成分比例，故而体现为免疫治疗的疗效差异，但是由于免疫微环境受多种因素影响，所以体系基因突变的改变可以给临床治疗提供一些提示，但目前仍需解读其在免疫治疗的疗效及耐药的预测价值。
蔡育傑醫師對此表示，一般來說，當病友接受化療後，治療效果不如預期，就會建議接受基因檢測，如此才能了解是否有對應標靶藥物可供使用。 他指出，近年來，治療轉移性膀胱癌的武器越來越多，當化療結果不如預期，還有免疫治療可供選擇，當免疫治療也陷入瓶頸，則可考慮採用精準治療、標靶藥物，病友的存活希望也就更為增加。 其中一大原因在於，癌細胞會利用一切能想到的機制，逃脫化療藥物和標靶藥物的追殺。 這也正是為什麼很多癌症治療一陣子後，身體會對藥物產生耐受性，最終導致治療失敗和腫瘤復發的原因。
免疫治療失敗: 台灣抗癌新紀元 首例免疫療法納健保
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乳癌大致可分為三種亞型，即HR+、HER2+及三陰性，當中三陰性乳癌的復發率較高，存活率較低。 該研究結果已在今年10月發表於頂尖癌症領域期刊《美國臨床腫瘤學雜誌》。 吳吉妮提醒患者，出現皮膚副作用時，可透過類固醇、神經抑制劑等方式改善。
免疫治療失敗: 免疫治療的原理
在肿瘤中，脂肪酸合成速度往往会加快以产生细胞膜磷脂和信号分子。 靶向这些代谢途径是增强抗肿瘤免疫的一种途径，利用胆固醇酯化酶ACAT1抑制剂Avasimibe能够改善效应T细胞的功能。 近年来越来越多的研究聚焦在肿瘤微环境的代谢过程，为克服免疫耐药提供了新的思路。 近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，为肺癌患者带来长久的生存获益。 免疫治療失敗 但是随着临床应用的逐渐广泛，在一线接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约30%-50%表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在。 目前研究表明免疫耐药是一个综合的、动态的过程，其机制受到肿瘤细胞、免疫微环境及宿主本身等多方面的影响。
2017年Nature上的综述提出了一种新的免疫肿瘤分类，根据CD8+ T细胞的分布频率将免疫表型分为免疫炎症型、免疫豁免型及免疫沙漠型三种。 在一项Durvalumab联合奥拉帕利联合治疗SCLC的Ⅱ期临床试验中，共纳入了14例可评估的患者，其中9例表现为免疫豁免型，3例表现为免疫炎症型，2例表现为炎症沙漠型，而免疫治疗药物更倾向于在CD8+ T细胞浸润的肿瘤微环境中发挥作用。 Guo等分析了14例NSCLC患者外周血、癌组织及癌旁组织的12, 346个T细胞的单细胞测序，研究发现浸润T细胞主要包括3个亚群，除了耗竭细胞，另2个亚群表现为低耗竭状态，并与耗竭细胞可能存在转化关系，被定义为“耗竭前细胞”。 NK细胞不受MHC限制、不依赖于抗体，可直接释放如穿孔素、TNF等杀伤介质发挥其免疫功能。 NK细胞功能异常时，可通过如活化受体表达或过表达抑制性受体、生成细胞因子受损等途径实现免疫逃逸。 免疫治療失敗 Trefny等分析了35例患者接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者，发现NK细胞表达的免疫球蛋白样受体基因KIR3DS1与疗效呈相关性，基因突变可导致对免疫治疗的原发耐药。
免疫治療失敗: 癌症治療新變革！ 免疫療法可望治癒
ICBs耐药后尚无标准治疗方案，目前最重要且最有效的措施是免疫联合治疗，旨在将无或低免疫应答的“冷”肿瘤变成反应性良好的“热”肿瘤。 免疫治療失敗 多种联合治疗策略如免疫联合靶向治疗、化疗、放疗等可从不同免疫反应阶段调整免疫应答、纠正耐药原因。 肿瘤的耐药机制不是简单的肿瘤对抗免疫系统的过程，而是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。 因此，免疫耐药后的治疗策略也应综合评估患者的肿瘤情况及免疫状况，深层次分析耐药原因后予以精准个体化的治疗方案。
1992年京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo）研究發現第二個透過不同機制運作的檢查點存在。 香港逾5年前引入免疫治療，透過注射重啟免疫系統的辨識能力，對抗癌細胞，一般會持續兩年，藥費由數十萬元至數百萬元不等，在公立醫院屬於自費藥物，關愛基金及不同團體提供相關資助計劃。 【健康醫療網／記者蔡岳宏報導】免疫治療近年陸續被台、美國FDA核准，成為癌友治療新選擇，什麼是免疫治療？ 中研院生醫所研究員陶秘華日前演講時指出，人體本身具有「殺手T淋巴細胞」，可以殺死癌細胞，但活化殺手T淋巴細胞的免疫系統被癌症抑制，理論上，只要好好教育T淋巴細胞辨認癌細胞，有機會揪出難以偵測的癌細胞，達成預防癌症復發之效。
免疫治療失敗: 醫療費用高昂 低收入人士可申請資助
治療副作用不會影響免疫療法的效果，更可提升患者持續抗癌的意願。 她同時表示，沒有副作用不代表沒有治療效果，患者進行免疫治療時時切勿灰心。 目前轉移性膀胱癌治療正逐漸走向個人化、精準醫療趨勢，當病友對化療、免疫療法的反應不佳，往往更需要個人化、精準醫療的輔助。 舉例來說，如果轉移性膀胱癌病友接受基因檢測時，發現癌細胞帶有FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）基因變異，病友便可選用標靶藥物-FGFR抑制劑幫助增加存活機率。
總歸上述研究，單方使用PD-1抗體在晚期肝癌的腫瘤反應率約為14-17%。 或許這個數字仍不盡理想，但這些腫瘤有縮小的病人常能有較長的持續反應時間及相當長時間的存活期。 雖然隨著B型肝炎與C型肝炎預防及治療的進步，肝癌的發生率逐年下降，但仍名列國人好發癌症的前幾名。 早期肝癌可考慮使用手術、射頻燒灼或換肝等方式治療，有可能根治；中期肝癌常使用經血管栓塞來控制；但若疾病已經轉移、已侵犯大血管、或對栓塞效果不佳時，則稱為晚期肝癌，標準治療是全身性治療。
免疫治療失敗: 進行肝細胞がん1次治療に対する免疫チェックポイント阻害薬のP3試験
根據衛生福利部統計資料顯示，2018 年將近 5 萬人死於癌症，高達總死亡人口 28%。 癌症如果早期發現，大多能夠有效治療、恢復，當癌症進入晚期、開始轉移之後，可就凶多吉少。 好消息是，中研院生物醫學科學研究所陶秘華研究員指出，近年來癌症免疫治療 （cancer immunotherapy） 的進步，可增加癌症晚期病患的治癒率。 另一種免疫療法，並非由病患自己生產殺手 T 細胞，而是將身體原有的分離出來、大量增加後，再注射回病患體內去攻擊腫瘤，稱為「免疫細胞治療」。 陶秘華指出，PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵，包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。
- 最新的免疫細胞治療 CAR-T，去年底終於有第一家藥廠於台灣取得藥證，適應症為急性淋巴性白血病Ｂ細胞型與瀰漫型大Ｂ細胞淋巴瘤。
- 試驗團隊在2017年7月日本內科腫瘤醫學會年會中公布了報告，從同一個研究中，分析參與的香港、日本、韓國、台灣、新加坡的資料。
- 靶向这些代谢途径是增强抗肿瘤免疫的一种途径，利用胆固醇酯化酶ACAT1抑制剂Avasimibe能够改善效应T细胞的功能。
- 這項研究成果已發表在2019年10月的頂尖癌症領域期刊—美國臨床腫瘤學雜誌（Journal of Clinical Oncology，JCO）。
- 職業運動員或是訓練跑馬拉松的人每天都要做很劇烈的運動，醫生觀察到這些運動員的抵抗力並沒有增加，似乎還比一般人容易感冒發燒。
- 臨床腫瘤科專科醫生蔡國強指出，肺癌初期並無明顯徵狀，確診時大多已達第三或第四期，醫生會通過病理學分析釐清癌細胞的種類並進行基因檢查，再根據病人情況，提供適合的治療方向。
- 要阻止兩者互相結合，可利用免疫檢查點抑制與PD-1或PD-L1結合。
然而由於CTLA-4受器的抑制劑的毒性較大，晚期肝癌病人病況又通常較為複雜，經常合併肝硬化及肝炎，使得CTLA-4受器的抑制劑在晚期肝癌治療的研究進展較為緩慢，目前尚未有任何CTLA-4受器的抑制劑取得治療晚期肝癌的適應症。 CTLA-4受器的抑制劑用於晚期肝癌治療的臨床研究仍在積極進行中。 例如腫瘤中PD-L1蛋白質的表現量高或低，在其他癌症被認為是一個可幫助預測療效的生物指標，但從肝癌臨床試驗結果看來，腫瘤中PD-L1蛋白質的表現量高或低，對於nivolumab療效的差別並不大，這或許是肝癌和其他癌症很大不同之處。 即使是sorafenib，也沒有明確的標靶，所以肝癌病人使用sorafenib，不像其他癌症通常要先進行分子檢測，確定病人有哪個標靶才用藥。
免疫治療失敗: 肺癌患者半數不曾吸菸？女生比男生容易罹癌？找到臺灣人肺癌關鍵成因
直到1970年代後開始透過細胞、分子等微環境的實驗，來探討為什麼〝熱〞可以殺死腫瘤，醫學研究發現溫度一旦達到42.5℃則腫瘤細胞會開始死亡，且溫度愈高，殺死等量腫瘤的時間愈短。 如43℃加熱4小時殺死腫瘤的量約等於54℃加熱3秒鐘，或57℃加熱1秒鐘；由此可見熱治療最主要掌控的變因有兩種：時間與溫度，掌控好此兩項變因，就能有效的殺死腫瘤細胞。 腫瘤熱療法在台灣醫界逐漸升溫，陸續有許多醫院投注心力，期望藉由腫瘤熱治療法，涵蓋不同範圍與不同的適應症，為癌症治療發掘更多的希望曙光。 至於晚期肝癌病患的第一線藥物治療，到底應該選用現有的標靶藥物sorafenib，還是應該嘗試nivolumab？ 常見的症狀有運動神經麻痺、手腳發麻、感覺神經麻痺、手腳疼痛。
Child-Pugh分級是肝癌藥物在研發階段評估肝功能最常使用的標準，較能確保患者用藥的安全性。 因此若患者的狀況符合這些條件，可預期得到跟臨床試驗差不多的效果；反之若患者肝功能已經很差，想要孤注一擲嘗試免疫療法，恐怕效果不好。 台灣也有參與這項臨床試驗，免疫療法用於肝癌對亞洲人的效果是否一樣好？ 試驗團隊在2017年7月日本內科腫瘤醫學會年會中公布了報告，從同一個研究中，分析參與的香港、日本、韓國、台灣、新加坡的資料。 至於 PD-1/PD-L1 抑制劑對霍奇金淋巴瘤有 87% 治療有效率，對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對於肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。 像免疫系統的巨噬細胞（Macrophage）原本負責活化殺手 T 細胞。
免疫治療失敗: 癌症為何難治？研究揭致治療失敗和腫瘤復發原因
免疫系統聰明的自我辨認功能，部分來自兩種蛋白質：「CTLA-4」和「PD-1」，它們是免疫系統中「剎車」系統，這是由艾利森與本庶佑分別研究發現的，二位在2018年共同獲得諾貝爾醫學獎殊榮。 上述免疫系統的功能，乃是藉著我們身體裡複雜的免疫細胞以及擔任免疫細胞之間溝通的許多表面受體與傳訊的細胞激素。 T細胞根據膜上的特殊受體與功能，再分成兩大類：第一類為調控作用為主的輔助T細胞（helper T cell）與調節T細胞（regulatory T cell）、第二類為毒殺為主的細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell）與記憶T細胞 。 陳廣慧女士則補充，不少患者因經濟因素而對免疫治療有所猶豫，目前團體計劃為合資格人士，提供經濟支援予患者使用醫院管理局非安全網下的自費藥物。 她又表示，免疫治療的副作用多數是疲倦或皮膚痕癢，但亦不排除會出現嚴重副作用，病人感到不適應立即通知醫生。 寧珖聖及研究團隊發現對抗腫瘤免疫效應有害的IFN-I-LPO通路可作為一種生物標記，有望用於改善治療方案、實現患者的個人化治療。
近年免疫治療加入了晚期肝癌治療的行列，相較於標靶藥物，對免疫治療有反應的腫瘤常能有較長的有效持續時間。 腫瘤免疫檢查點抑制劑是經由活化原先被腫瘤細胞抑制的T淋巴球，恢復免疫機制的正常運作來攻擊癌細胞的藥物，但如果免疫機制反應過度，則有可能引發炎症不良反應。 所幸絕大部分的副作用經由停藥和適度投予類固醇即可改善，早期發現並遵循公式進行管理也有助於降低衝擊。 由於是免疫機制反應過度引發的炎症不良反應，曾罹患自體免疫性疾病如紅斑性狼瘡者，或曾罹患間質性肺部疾病者，有可能無法接受此類藥物的治療。
免疫治療失敗: 癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
2.轉移性非小細胞肺癌：健保僅給付「不適合接受化學治療之一線」或「先前已使用過鉑金類化學治療失敗後疾病惡化」之晚期或轉移性患者，非鱗狀癌者需為「EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因原生型」、鱗狀癌者需為「EGFR/ALK 腫瘤基因原生型」。 病人PD-L1表現量需符合「TPS≥50%或IC≥10%」。 2.轉移性非小細胞肺癌：健保僅給付「不適合接受化學治療」或「先前已使用過鉑金類化學治療失敗後疾病惡化」之晚期或轉移性患者，非鱗狀癌者需為「EGFR/ALK/ROS-1腫瘤基因原生型」、鱗狀癌者需為「EGFR/ALK 腫瘤基因原生型」。 根據國外臨床實驗顯示，若轉移性膀胱癌病友接受基因檢測後證實癌細胞帶有FGFR基因變異，在使用標靶藥物FGFR抑制劑後，「總緩解率」（Overall Response Rate，ORR）達40%，這代表每10位病友用藥後，就有約4人的整體腫瘤呈現明顯縮小趨勢。 此外，病友用藥後，無惡化存活期達5.5個月，總存活期則可達到13.8個月，病友的生存機率因而提升許多。 而接受免疫治療後，消瘦、食慾不振、虛弱及氣喘等不適症狀減少，唯皮疹/皮膚搔癢的比率增加，相信是來自對免疫治療的反應。
免疫治療失敗: 長庚跨國研究～ 免疫治療若出現皮膚副作用 存活期反而延長
①应在试验设计的时候进行充分的临床前评估并在试验进行过程中注意监测试验不良反应。 如PACIFIC研究中免疫治疗组放射性肺炎发生率增高（33.9% vs 24.8%），有15.4%患者因不良事件中断治疗。 TATTON研究中，Durvalumab联合泰瑞沙治疗T790M的NSCLC患者的间质性肺炎的发生率明显增高，甚至高达38%，因此相应的Ⅲ期临床试验（CAURAL研究）中该治疗组被及时中断。 新的治疗策略如免疫联合靶向，需要进一步考虑到不同药物叠加导致的潜在安全性风险。 重启免疫治疗前，医生也要考虑到患者的一般情况、全身脏器功能、既往免疫治疗时相关不良反应等情况，再决定治疗方案。
免疫治療失敗: 醫病》挺過流產、試管嬰兒失敗 免疫疾病婦人當雙寶媽
要阻止兩者互相結合，可利用免疫檢查點抑制與PD-1或PD-L1結合。 為瞭解皮膚副作用與癌症存活期的關係，林口長庚醫院與美國史隆． 凱特琳癌症中心合作，以285名產生皮膚副作用的患者、1698名沒有副作用者為對照組的研究發現，發生皮膚副作用者，癌症的整體存活期為62個月；未發生皮膚副作用的患者，整體存活期則是20個月。 要維持健康的免疫力，最基本也最重要的，就是過著「健康」的生活，必須從基本的生活習慣做起。 其實都是大家熟悉的幾項生活要素：足夠的睡眠、適量的運動、有效的舒壓、營養的三餐，以及避開傷害免疫的生活習慣如嗜酒、吸菸、嚼檳榔等。 乍聽之下都是些重彈的老調，但就免疫的觀點來看，這裡面蘊含了深厚的道理，且在臨床研究方面也提供了非常充分的實證。
癌症 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。 免疫治療失敗 大量癌細胞沒有限制地瘋狂生長，破壞重要器官功能，也佔據身體大部分的營養，導致病患最終因器官衰竭、營養不良、併發症而死亡。 免疫藥物的原理是發現到癌細胞能結合人體上的一些特定生物標記（如 PD1、PDL1）產生抑制免疫系統的效果，因而利用可阻斷這種結合的藥物來恢復患者的免疫功能。
如結合核磁共振影像導航與高強度聚焦超音波（HIFU）的「磁振導航超音波熱治療」（MRgFUS），可加熱腫瘤組織，使其蛋白質變性進而凝固壞死，目前可運用在良性的子宮肌瘤、骨關節炎，乃至惡性的骨頭轉移。 以治療骨轉移為例，超音波能量直接被骨頭吸收，熱消融破壞目標腫瘤，但需與重要神經及器官相距0.7～1.0公分的聚焦安全距離，以避免不必要的損傷。 炎症狀況加劇，肺泡及周圍結締組織會纖維硬化而無法吸入足夠的空氣，可能會危及生命。 間質性肺部疾病初期會因為無法順利得到氧氣，而出現呼吸困難等症狀。