现在专家们还没有搞清楚，为什么免疫治疗只对部分人群产生效果，这也是为什么免疫治疗是二线治疗癌症方式的原因之一。 进一步研究发现，狡诈的肿瘤细胞进化出了可以抑制我们免疫细胞的功能，当我们的免疫细胞接触到这些肿瘤细胞时，它的免疫功能就被抑制，失去了抗肿瘤的能力。 为了进一步加强免疫细胞的抗肿瘤能力，研究者为体外培养的T细胞加入了更多的生长因子（白介素2 、干扰素等等），来激活并加强它的免疫功能。 组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。 由于人群中MHC的多样性，而TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子，因此TCR-T疗法无法像CAR-T疗法一样研发出通用型TCR-T，这点限制了TCR-T的使用。 TCR-T所使用的抗原可以为精挑细选的肿瘤特异性抗原，不受是否表达在细胞表面的限制，可以为细胞内抗原，对肿瘤细胞的精准靶向性更强。
为了使T细胞能够更精准的识别肿瘤细胞，人们又想到了通过基因工程给T细胞装上可以识别肿瘤细胞的“导航”（一种可以识别“肿瘤细胞表面特异抗原”的受体蛋白）。 1985年，美国的Roseberg医生首次使用了提取患者免疫细胞，联合白介素2培养后，回输给患者的治疗方法（LAK疗法）。 细胞免疫治疗的原理 这次治疗的结果肯定了免疫细胞治疗癌症的可行性，并促进了后续研究的开展。 激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。 WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。 癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫治疗
理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。 细胞免疫治疗的原理 但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。
来自华东师范大学生命科学学院的科研团队发表的原创性研究，首次披露了全新一代非病毒定点整合car-t技术的开发及其治疗一种复发难治性淋巴瘤的临床试验成效。 国家药监局药品审评中心于2021年12月11日批准了我国研制的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞治疗晚期上皮性卵巢癌（Mesothelin MSLN, CAR-NK细胞）注射液（以下简称CAR-NKL注射液）临床试验申请。 简单点来说，其他的治疗方式就像是外界增援部队，帮助我们对抗癌细胞，而免疫疗法则像是直接空投了一批强力装备，让我们自己上，理解起来并不困难。 说到癌症这种疾病，可以说是人人谈之色变，癌症以其高死亡率，高危险性，还有难以治愈等问题成为了所有人心头的梦魇。
细胞免疫治疗的原理: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
对于健康的个人，T细胞就像一个“巡逻警察”，能够识别并杀死被感染或异常的细胞，这包括癌细胞。 程序性死亡分子配体-1（PD-L1）是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。 临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加4.5倍；在肺非鳞癌患者中，PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。
免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。 包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。 近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA（Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。 细胞免疫治疗的原理 肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
细胞免疫治疗的原理: 肿瘤免疫治疗分类
共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，和避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）通路和程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路。 这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。
- 对我们免疫更能进行系统的检测，可以针对不同的患者，制定出个性化的治疗方案，避免无效治疗、减轻治疗的副作用。
- ”PD-1”抑制剂或”PD-L1”抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1相结合，就打断了肿瘤细胞隐藏自己的过程，从而使肿瘤细胞现出了原形，无法逃脱免疫系统的攻击。
- 前不久，复星凯特CAR-T细胞治疗产品（阿基仑赛注射液）正式获批，意味着我国CAR-T商业化进程正式开启（详情请点击：国内首款：复星凯特CAR-T细胞疗法阿基仑赛注射液正式获批）。
- 其适应症主要集中在腱鞘巨细胞瘤、移植物抗宿主病和特发性肺纤维化上。
- 2017年度和2018年度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，CAR-T疗法持续成为关注的热点，而且都有最新的细胞治疗数据发布。
- 血液肿瘤分为很多的种类，例如T细胞、NK细胞这类淋巴细胞发生癌变后演变的血液肿瘤，经免疫细胞治疗甚至有可能使癌细胞增殖，所以不适用于免疫细胞治疗。
免疫治疗可能会出现过度激活的人体免疫系统，甚至导致免疫系统主动攻击患者本身，引发一些身体瘙痒，红肿，头疼等问题的出现。 这一点是与三种基础治疗最大的不同，就像是死亡率一直很高的肝癌，老方法的效果也比较差，即便是接受治疗，肝癌晚期的患者也很难存活，死亡率很高。 而免疫治疗的效果相对而言更好一些，也为肝癌患者带来了长期生存的可能。 有百分之二十的黑色素瘤，是可以通过免疫疗法达到临床治愈的效果，这也是免疫疗法较为突出的一个点。 近些年癌症的免疫疗法名声大噪，已经从原本人们不敢相信只存在于实验室中的研究项目，成功挤进了现代癌症治疗的二线队列，并且也有着一路高歌猛进的势头。 即便是常年使用手术放化疗老三样治疗癌症的专家，对于这个初出茅庐的新疗法也是赞不绝口，很多人称其为癌症的第四疗法，也越来越多的人相信这可能是我们人类未来对抗癌症的主力。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫治疗原理 – 好大夫在线
内分泌激素可刺激乳腺上皮细胞的增生，动物实验证明雌激素在乳腺癌的形成过程中起重要作用。 正常状态下女性体内激素处于平衡状态，发生乳腺癌是这种平衡状态被打破。 有人认为催乳素、黄体酮、甲状腺激素和雄激素等对乳腺癌的发生亦有影响。 外源性激素如口服激素亦可打破体内激素的平衡性，引起乳腺癌的发生。
目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。 早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。 Pimicotinib是和誉医药开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、慢性移植物抗宿主病（2期）和实体瘤（1期）等。
细胞免疫治疗的原理: 细胞内信号通路
阻断PD-1与配体PD-L1结合的抗体药物可以逆转抗肿瘤T细胞的耗竭状态，增强T细胞的增殖和抗肿瘤免疫功能。 近10年来，临床试验已经表明PD-1单抗在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性。 临床实验证实，针对PD-1的免疫检查点阻断治疗在CTCL患者中有15-38%的有效率，提示该治疗方法对CTCL患者是一项有前景的治疗手段。 然而，与此同时，也有25-31%的CTCL病人在应用抗PD-1单抗治疗后发生进展。 因此，非常有必要揭示PD-1单抗导致CTCL进展的机制以提高针对PD-1的免疫检查点阻断治疗的有效性与安全性。
CSF-1R是一种酪氨酸激酶跨膜受体，也是生长因子CSF-1/血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族的成员，该家族表现出固有的酪氨酸特异性蛋白激酶活性。 CSF-1R参与单个核吞噬细胞（如巨噬细胞、单核细胞）的生存、增殖、分化、招募和功能。 IL-34具有与CSF-1相似的生物学特性，其主要差异来自于它们不同的时空调控，以及CSF-1同时以自分泌和旁分泌方式起作用，而IL-34仅在局部起作用（详见下图1）。
细胞免疫治疗的原理: 细胞治疗的起源未来医学的第三大支柱-细胞治疗细胞治疗的起源
高水平CSF-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和许多其他类型的癌症（腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的局部浸润性软组织肿瘤）中被报道。 肿瘤中CSF-1及其受体CSF-1R的过表达与不良预后有关。 细胞免疫治疗的原理 因此，针对CSF-1R的小分子抑制剂和抗体目前正在临床开发中，并显示出有希望的抗肿瘤活性。
据百吉生物新闻稿介绍，该公司研发的BRG01注射液是一款基因修饰T细胞制品，采用过继性免疫细胞治疗技术。 其基本原理是：采集患者血液中的免疫细胞，在体外进行基因工程化改造，增强了T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤效力；这些改造后的细胞回输进患者体内，可以达到直接杀伤肿瘤或激发机体免疫功能间接杀伤肿瘤的目的，其安全性和有效性已在探索性临床中得到初步验证。 一名血液系统显著受累的晚期CTCL患者在应用首次低剂量PD-1单抗后出现了淋巴瘤的超进展。 为区分肿瘤性T细胞及非肿瘤性T细胞对PD-1单抗的不同反应，该团队利用单细胞RNA测序对该患者抗PD-1治疗前后的原代外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）进行了检测，并利用功能实验进行验证。 单细胞RNA测序发现，PD-1单抗导致肿瘤性T细胞的显著增殖和活化，而非肿瘤性T细胞的基因表达谱无显著改变。
细胞免疫治疗的原理: 免疫治疗的原理
进一步分析发现，该患者肿瘤细胞表达PD-1，且功能实验证实PD-1通路活化可以显著抑制原代肿瘤性T细胞的增殖；PD-1单抗解除了PD-1通路对下游信号通路的抑制作用。 在正常T细胞中，PD-1通路对T细胞增殖的抑制作用依赖TCR通路的活化。 全基因组测序发现，该患者肿瘤性T细胞中存在PRKCQ基因的显著扩增。
- 有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。
- 为区分肿瘤性T细胞及非肿瘤性T细胞对PD-1单抗的不同反应，该团队利用单细胞RNA测序对该患者抗PD-1治疗前后的原代外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）进行了检测，并利用功能实验进行验证。
- 正常的T细胞在行使杀伤作用前需要跟靶细胞结合，并在结合区形成免疫突触。
- 肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。
- [11-13]免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗的不良反应，耐受性良好，治疗出现的最常见不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹等，整体严重不良反应（3/4级不良反应）发生率7-13%，[14-17]大部分不良反应均可逆且可管理。
与传统方法相比，生物治疗的针对性更精确，仅仅是针对肿瘤细胞本身的一种治疗。 免疫细胞治疗技术是利用人体自身的免疫细胞，而不是传统的化学药品来杀伤肿瘤细胞的，所以说安全有效，低不良反应也正是该技术的优势。 细胞免疫治疗的原理 肿瘤属于全身性疾病, 人体细胞免疫功能的破坏是肿瘤复发、扩散和转移的重要原因，可以说只要能够阻止了肿瘤的复发和转移，就解决了癌症的根本问题。
细胞免疫治疗的原理: 免疫细胞治疗技术，为肿瘤患者带来希望之光
癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。 预防性疫苗，如宫颈癌疫苗，能够有效预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病。 首个肿瘤治疗性疫苗——Sipuleucel-T疫苗（Provenge）于2010年4月29日被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。
细胞免疫治疗的原理: 免疫细胞治疗——TCR-T
在一项I期临床研究中，vimseltinib治疗可调节CSF1R抑制的生物标志物，并降低TGCT患者的肿瘤负担。 CAR-T细胞是通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞，不需抗原处理和提呈，可直接识别肿瘤相关抗原，激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。 因此CAR-T细胞可以克服了主要组织相容性复合体限制性，同时通过增加共刺激分子信号，增强了T细胞的抗肿瘤效应。 细胞免疫治疗的原理 此外，CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达，在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。 肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫
同种异体 ，可用于治疗骨髓疾病患者，与自体干细胞治疗效果类似，因其不必要从自身提取，随取随用，且具有广谱性优势，所以也成为部分患者的选择之一。 但其缺点也很明显，相对缺乏稳定性，难免会出现强度不一的排斥性。 ，阿基仑赛注射液在瑞金医院实现我国CAR-T产品“零的突破”：2019年6月确诊弥漫性B大细胞瘤的陈阿姨，经过多种治疗后病情复发，复发后的治疗效果不佳。
细胞免疫治疗的原理: 发现肺部结节3年余。 患者于2019年10月2日行胸部CT发现双侧肺部结节，最大约… 我还有CT的影像要传，我的电脑比较慢。我主要是想让周医生看一下他这个情况，需要怎么治疗，怎么样治疗能…
根据MD安德森癌症中心I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐带血来源的新型CAR-NK细胞疗法，在大多数复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者中显现出临床疗效，而且未观察到重大毒性反应。 在参与该研究的11位患者中，有8位（73％）对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。 采用自体NK细胞或异体NK细胞无严重副作用，且无需对患者进行免疫匹配，临床应用较为方便。
其免疫源一般为：寄生原生动物、真菌、外来的细胞团块（eg：移植器官或被病毒感染的自身细胞）。 在特定的缓冲体系中， 磁珠吸附外泌体，并被特定的洗脱液（或 PBS /ddH2O）洗脱下来，洗脱后的外泌体不含其它化合物，可直接用于动物体内注射。 这是目前本人常用方法，省时间，纯度高，外泌体回收率达到 95%以上。