2021年6月4日美国FDA批准司美格鲁肽，商品名Wegovy，2.4mg，每周一次，皮下注射，用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。 索马鲁肽 肝损害患者无需调整剂量，但在重度肝损害患者中使用司美格鲁肽的经验有限，在用司美格鲁肽治疗该类患者时应慎重。 诺和诺德的未来增长点很大程度上系于索马鲁肽（注射&口服）上，Ozempic（索马鲁肽）作为每周注射一次的长效GLP-1受体激动剂，在2018年2月获批，获批后保持高速增长。 上半年，诺和诺德在中国区销售额增长11%，与全球其他区域持平。
因此，高密度培养过程中必须保证足够的氧气供应，do溶解氧比例不能低于30％，但是也不能太高，过高的溶解氧会产生菌体溶解氧中毒，使菌体提前裂解死亡。 当搅拌转速和空气流量达到上限后，若溶解氧快速上升时，进行6h流加补料，控制温度在34℃、ph6.9左右，溶解氧30％以上，加入异丙基硫代半乳糖苷进行6h的诱导后，出罐，出罐后离心得到菌体湿重145g/l。 本发明首次提出并实现了以大肠杆菌生物制备体系为基础的索马鲁肽生物化学制备方法。 通过创造性地将索马鲁肽主肽链31个氨基酸拆分为3位氨基酸多肽链(mi链)和28位氨基酸多肽链(mii链)从而实现了大肠杆菌制备体系下索马鲁肽制备的可能性。 采用本发明公开的技术方案后，能够快速、高效、高专一性地获得索马鲁肽产品，同时由于无需使用大量化学试剂，因此是一种绿色的，环境友好型制备方法。 目前，索马鲁肽已经相继在美国、瑞士、欧盟获批上市，尚未在中国大陆以及港澳台地区上市，且购买渠道有限，所以，国内的患者如有需要可以通过海外医疗机构(如：医伴旅)获取国外上市的版本。
索马鲁肽: 海外医疗最新动态
该药于2017年12月获fda批准上市，被誉为史上最好的降糖药。 Ozempic（semaglutide，司美格鲁肽）注射剂0.5毫克、1毫克或2毫克是一种可注射的处方药：与饮食和运动一起用于改善2型糖尿病成人的血糖。 康安途是出国看病的领导者,国内专业赴海外治疗丙肝、乙肝、肿瘤的团队。
- 目前尚未发现索马鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀、华法林、地高辛及口服避孕药有相互作用。
- 与此同时，诺和诺德正积极开发索玛鲁肽的口服剂型，逐步巩固其在糖尿病领域的统治地位。
- 与PIONEER3临床试验不同的是，PIONEER7临床试验根据病人的HbA1c和胃肠道耐受性，允许灵活和及时地调整索马鲁肽的治疗剂量。
- 2019年3月20日，诺和诺德向美国药监局（FDA）提交了口服索马鲁肽的上市申请（NDA），由于使用了一张优先审评券，该项NDA得以按照优先审评程序在6个月内获得批准。
- 并且，由于是促进身体自行分解血糖，很少会出现像其他降糖药那样导致患者低血糖的情况。
- 作为一种进一步优选的技术方案，还包括有融合蛋白包涵体的再利用步骤。
随着GLP-1受体激动剂市场份额的不断扩大，索马鲁肽有望成为撼动糖尿病用药市场的领军产品。 未来，公司也将加快该产品国内及国际市场的产业化布局，并形成自己的竞争优势，在市场中逐渐赢得一席之地。 目前，湃肽生物开发了一种索马鲁肽的固相合成方法，该方法降低了合成难度，提高了粗肽纯度，从而降低了纯化难度，提高了收率，降低了生产成本，有利于规模化工业生产。 苏帕鲁肽是一种基因工程重组表达生产的长效GLP-1受体激动剂，可以实现1～2周一次，目前处于III期临床。 但是，我们可以确定的是，随着索马鲁肽的应用机制与未来市场变得逐渐广阔，2型糖尿病患者将喜提对抗疾病的一大利器，更便捷、更长效、更安全地控制糖尿病，享受低糖生活。 2020年12月16日，Novo Nordisk宣布将开展口服索马鲁肽治疗阿尔茨海默症的III期临床研究项目。
索马鲁肽: 口服制剂索马鲁肽PIONEER系列研究
索马鲁肽中间体mii链过纯品进行溶解性实验，发现其水中溶解度＜1mg/ml，极难溶解，将实施例3中和实施例4中细胞破碎获得的沉淀进行蛋白电泳实验(如图4所示)，发现沉淀中还残留有大量未能溶解形成包涵体的融合蛋白浪费。 Mii链粗品通过流动相a：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相b：0.1％乙腈溶液，制备液相分离精制，冻干后提纯。 将索马鲁肽的结构与glp-1的结构进行比对，可以看到，在索马鲁肽中，其8位氨基酸进行了化学修饰，26位氨基酸lys增加了化学侧链，34位氨基酸为arg。 索马鲁肽 经过验证，修饰后的glp-1即索马鲁肽应用在糖尿病治疗中时可以大幅度延长半衰期至一周仅一次用药。 索马鲁肽 本发明属于重组多肽的制备领域，特别涉及利用化学和生物结合的方法制备重组多肽的技术领域，更为具体的说是涉及生物化学法制备索马鲁肽的方法。
与西格列汀相比，口服索马鲁肽7 mg/d和14 mg/d在26周内可显著降低HbA1c，但3 mg/d剂量没有显著降糖优势。 研究人员通过将索马鲁肽与小分子吸收增强剂 SNAC 结合形成口服配方，与 SNAC 的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且 SNAC 的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的 pH 环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。 2020年4月，索马鲁肽向我国药品审评中心（CDE）提交了申请，要求列入上市名单，近期有望上市。
索马鲁肽: 索马鲁肽/司美格鲁肽semaglutide是一种胰岛素吗？可以用Ozempic减肥吗？
2020年10月26日，华东医药全资子公司杭州中美华东制药有限公司与重庆派金生物科技有限公司于10月26日签署产品合作开发协议。 双方将就重庆派金在研产品索马鲁肽注射液在全球范围内进行合作开发及商业化。 中美华东将向重庆派金支付首付款和研发里程碑合计1亿元和一定比例的销售收入分成，以及索马鲁肽原料药技术服务费3000万元。
已公布的临床试验结果显示：5mg剂量的Tirzepatide在降血糖方面似乎比索马鲁肽稍好一些，但在降体重方面Tirzepatide优势明显。 FDA的批准是基于一项在961例需要强化治疗的2型糖尿病患者中开展的代号为SUSTAIN FORTE的临床研究。 该项研究结果显示，索马鲁肽2.0mg剂量组受试者HbA1c（糖化血红蛋白）较1.0mg剂量组显著降低，具有统计学显著优效性差异。 第40周时，索马鲁肽2.0mg组HbA1c降低2.2%，而1.0mg组降低了1.9%，2.0mg组68%患者血糖达标（HbA1c＜7.0%），而1.0mg剂量组这一比例为58%。 Rybelsus是全球第一个也是目前唯一一个口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的药物。 除了日本之外，截至目前，Rybelsus已在美国、欧盟、瑞士、加拿大获得批准，而中国也预计将在今年下半年开设同原理药物的相关临床。
索马鲁肽: 日本人对“性”开放到了什么程度？
其他方法需要通过将肽与大的、稳定的血浆蛋白如白蛋白（阿必鲁肽）或 IgG 的 Fc 域（度拉鲁肽）共价融合来限制 GLP-1 或基于毒蜥外泌肽的化合物的肾脏清除率。 此外，诺和诺德还在同时还在开发索马鲁肽治疗肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新临床用途，索马鲁肽能否成为年销售额超100亿美元的超级重磅炸弹，其市场表现到底如何，我们拭目以待。 它的出现打破了 2 型糖尿病患者每天或每周需要接受 GLP-1RA 皮下注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 在美国、欧盟和日本，口服 7 mg 或 14 mg Rybelsus 已被批准作为饮食和运动的辅助药物，以改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。 司美格鲁肽并不是专门的减肥药，它是一款肠促胰岛素类的降糖药，属于超长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1）。
- 索马鲁肽的原研公司是诺和诺德，作为全球第七个获批的glp-1受体激动剂，在与礼来的度拉糖肽的对头试验中，索马鲁肽在降糖和减重两项指标中双双胜出，不良反应也较轻。
- ② 口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽量效曲线完全一致，表现为：在相同的血药浓度下，口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽，降糖、减重疗效和胃肠道反应的发生率均相当。
- 血糖控制不达标，血压、血脂、体重等心血管代谢指标管理不佳，是导致中国糖尿病患者并发症高发的主要原因。
- 以天然GLP-1为基础，索马鲁肽8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代，以增加对二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的抵抗力。
- 作为一周一次给药的重磅GLP-1产品，诺和泰®以突破性技术将半衰期延长至7天，实现一周一次给药，强效控糖、精准达标，并以全面心血管代谢获益，为中国2型糖尿病患者提供更加有效、简便、安全的治疗选择。
国内外指南均一致明确GLP-1RA对于合并心血管疾病或心血管高风险的2型糖尿病患者的重要治疗地位。 随着临床证据的逐步强化，GLP-1RA将有望惠及更多中国2型糖尿病患者。 2017年12月，FDA正式批准诺和诺德（Novo Nordisk）研发的一周一次GLP-1降糖药索玛鲁肽上市，商品名为Ozempic。 根据临床试验数据显示，与安慰剂，美国默克的Januvia，阿斯利康的Bydureon和赛诺菲的Lantus相比，Ozempic可以降低HbA1c水平。 口服索马鲁肽的上市将帮助Novo Nordisk捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。 每日1次口服给药可以摆脱注射带来的不便和心理折磨，同时优于利拉鲁肽（每周注射1次）、恩格列净（SGLT-2）、西格列汀（DPP-4）等主流药物的降糖和减重效果，对患者和医生都有极大的吸引力。
索马鲁肽: 索马鲁肽Semagalutide的发现历程
SUSTAIN 6研究结果显示，在标准治疗基础上，相比安慰剂，司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）发生风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39%。 中国糖尿病患病人数超过1.298亿，其中仅有15.8%血糖控制达标。 糖尿病易引发大血管病变、微血管病变及其他并发症，严重影响患者生活质量，增加患者疾病负担。 血糖控制不达标，血压、血脂、体重等心血管代谢指标管理不佳，是导致中国糖尿病患者并发症高发的主要原因。 因此，糖尿病治疗需聚焦患者全面获益，兼顾血糖控制与心血管结局，对多重危险因素进行综合管理。
从基线的平均HbA1c 8.2%，第26周时3mg、7mg和14 mg口服索马鲁肽组HbA1分别降低0.6%、1.0%和1.4%，而安慰剂组无降低（0.0%）；第52周时分别为0.5%、0.8%、1.2%和0.0%。 按治疗策略被估量，索马鲁肽在降低HbA1c方面优于安慰剂，估计的平均差值分别为-1.0%（SE 0.1；-11 mmol / mol (SE 0.8)）vs. -0.2%（SE 0.1；-2 mmol / mol (SE 0.8)）；ETD：-0.8%，95%CI -1.0至-0.6；P 安全性，包括肾脏安全性，与其它GLP-1 RA一致。
索马鲁肽: 索马鲁肽 购买咨询
2019年9月，美国FDA批准司美格鲁肽片剂的上市，商品名RYBELSUS，适应症为：辅助饮食和运动用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，起始剂量为3mg，维持剂量7mg或14mg，每日一次。 其中一条使用限制为：对于饮食和运动不足的患者，不建议将其作为一线治疗方案（注：2023年1月FDA移除了该限制）。 司美格鲁肽片剂的获批是基于PIONEER 1-8全球性临床试验，其中PIONEER 6研究以心血管事件为终点事件，其他7项研究以降糖疗效为终点事件。 司美格鲁肽是一款新型长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），分为注射剂和口服制剂，其中注射剂为周制剂，于2017年12月在美国上市，2021年4月在我国上市；口服制剂为日制剂，是全球首个非注射型 GLP-1RA，目前尚未在我国上市。
2019年9月，FDA正式批准了口服索马鲁肽（商品名：Rybelsus）上市申请，也是首个口服GLP-1类似物。 实施例中所涉及的编码牛胰蛋白酶原的核苷酸序列的合成由南京金斯瑞生物科技有限公司完成。 琼脂糖凝胶回收试剂盒、质粒提取试剂盒购自北京天根生物科技有限公司，相应的操作步骤完全按照相关的产品说明书进行。 实施例中设计分子生物学操作所用的限制性内切酶够自于takara公司，相应的操作步骤完全按照相关的产品说明书进行。 下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂供应商处购买得到的。 优选地，在步骤s2与s3之间还包含有融合蛋白目的基因确认步骤。
索马鲁肽: 索马鲁肽/司马鲁肽(SEMAGLUTIDE)可用于青少年减肥还有助心脏健康？
•低血糖：RYBELSUS与胰岛素促分泌剂或胰岛素一起使用时，请考虑降低促分泌剂或胰岛素的剂量以降低低血糖的风险。 •糖尿病性视网膜病变并发症：semaglutide注射液在一项心血管结果试验中已有报道。 2型糖尿病是一个全球性的公共卫生问题，仅在美国就影响了超过2800万人。 尽管存在现有的治疗选择，但许多2型糖尿病的成年人血糖控制不良，可能增加发生严重的糖尿病相关并发症的风险。 索马鲁肽 综上，司美格鲁肽能显著降低 T2DM患者 MACE以及非致死性卒中的发生风险，具有明显的心血管保护作用，可更好地综合有效管理那些包括超高体重、血压、超高血脂和腹型肥胖等在内的多种心血管危险因素。
2017 年美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）共识声明中将 GLP-1 受体激动剂列为一线治疗选择之一。 而因其良好的控糖效果，相对方便的控糖方式（一周注射一次，依从性相对较好），比胰岛素更大的安全窗，以及其在心血管、神经等系统所发挥的诸多益处，使得索马鲁肽广受欢迎。 索马鲁肽 另外，研究人员通过对脂肪酸侧链的进一步修饰，完善其氨基酸侧链的结构、长度，并改进与 GLP-1 的脂肪酸侧链接头，增强了 GLP-1 与白蛋白的可逆结合，从而延缓了其在肾脏的清除。
索马鲁肽: 索马鲁肽 – 用途与合成方法
GLP-1 ，上半年中国地区的销售额增长 18%，利拉鲁肽（Victoza）的市场占有率达到93.0%。 利拉鲁肽 2011 年进入中国市场，由于价格原因一直未能打开中国市场，2017年纳入医保后放量明显，2018 年销售收入增长 73%，达到 5.21 亿丹麦克朗（约8250万美元）。 2）甲状腺 C 细胞肿瘤风险：司美格鲁肽不得用于甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。
索马鲁肽: 生物活性
首次尝试口服胰岛素为1923年，从那时起，就诞生了许许多多的尝试，包括使用一些渗透促进剂。 当口服多肽分子量超过1000Da时，就必须克服以下几个障碍，包括胃肠道中的酶降解、pH诱导的构象变化、胃肠黏膜的有限渗透性等。 索马鲁肽 为了克服这些障碍，理想情况下多肽需要具有大的治疗指数、在胃肠道中稳定、半衰期长以及相对较低的清除率等特点。
索马鲁肽: 深度分析！一文了解2022年全球肽类药物行业市场现状、竞争格局及发展前景 市场集中度较高
Arg34 被引入利拉鲁肽以实现 Lys26 的位点特异性酰化，并且对与 GLP-1R 的结合没有明显影响。 对于两亲性和亲脂性肽衍生物，直接测量白蛋白亲和力具有挑战性。 同样清楚的是，与利拉鲁肽相比，包含二酸的衍生物具有更高的白蛋白亲和力，并且二酸的长度很重要。 以上数据参考前瞻产业研究院《中国医药中间体行业市场调研与投资预测分析报告》，同时前瞻产业研究院还提供产业大数据、产业研究、产业链咨询、产业图谱、产业规划、园区规划、产业招商引资、IPO募投可研、招股说明书撰写等解决方案。
索马鲁肽: 临床试验
后者是将脂溶性长链共价键接枝于被递送的蛋白或多肽药物，以促进吸收。 美国FDA批准司美格鲁肽用于BMI＞27kg/m2 合并至少一项肥胖并发症的患者，或者BMI＞30kg/m2 的单纯性肥胖患者。 SUSTAIN系列研究发现，司美格鲁肽通过减少能量和卡路里摄入来减轻体重，其不会影响能量消耗，也不会提高静息代谢率，但改善了食物摄入的享乐特征，即由于饱腹感增强而对食物的渴望减少，特别是对高脂肪食物的喜爱程度降低。 另有学者认为，司美格鲁肽可致胃动力延迟，延缓胃排空，同时还可激活胃机械受体，进而通过迷走神经传递信号而抑制位于脑干的饱食中心。 司美格鲁肽（曾用名：索马鲁肽）原研由诺和诺德开发，是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂）类似物，一周仅需一次给药即可实现降糖效果。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，司美格鲁肽已经在中国开展多项3期国际多中心（含中国）临床试验，针对适应症包括2型糖尿病、降低心血管高风险的2型糖尿病成人患者的心血管事件风险以及治疗阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）和轻度痴呆。 研究表明，GLP-1具有与阿尔茨海默病相关的关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸tau蛋白积累。 诺华公司宣布美国FDA批准索马鲁肽（semaglutide，0.5 mg 或 1 mg 注射液）治疗成人2型糖尿病。 此药是高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂，刺激胰岛素分泌，降低高血糖素分泌，与血白蛋白结合半衰期为1周，故用预充笔每周1次给药，辅助饮食和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 Rybelsus（索马鲁肽的口服片剂）：是一种每日只用吃一次的口服制剂，与二甲双胍需要每顿饭前吃相比更加的方便。 其中含有促进吸收的赋形剂SNAC，该药适用于：作为饮食调整和运动和辅助药物，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
2020年12月16日，诺和诺德公司宣布启动索马鲁肽口服剂治疗阿尔茨海默病的III期临床试验。 索玛鲁肽（semaglutide）是由丹麦诺和诺德公司开发的新一代GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物，索玛鲁肽是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型，其治疗2型糖尿病的效果更好。 索马鲁肽 诺和诺德已完成索玛鲁肽注射剂的6个PhaseIIIa研究，并已于2016年12月5日向美国食品药品监督管理局（FDA）递交了索玛鲁肽每周一次注射剂的新药注册申请，也向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份市场营销授权申请（MAA）。