然而，就是这两种臭名昭著的健康的“拦路虎”相遇，却创造了令人惊喜的可能——溶瘤病毒癌症疗法。 当前，随着技术的发展和临床的完善，溶瘤病毒癌症疗法正日渐在临床肿瘤学上占有一席之地。 編註：現行臨床使用的T-Vec（talimogene laherparepvec）用於治療黑色素瘤，是經過基因改造的第一型皰疹病毒，能溶蝕癌細胞並活化樹狀免疫細胞。 OncoVexGM-CSF最大的特点是整合了人GM-CSF编码序列，而GM-CSF是一种强有力的树突状细胞(DC细胞)募集和促成熟因子。 溶瘤病毒治療 OncoVexGM-CSF在体外对各种肿瘤细胞株的溶瘤活性已被证实。
2月9日，亦诺微医药发布新闻稿称，其首个瘤内注射的溶瘤病毒产品MVR-T3011 IT在中国/美国两地进行的2期临床项目中展现出积极结果，单药治疗显著延长免疫治疗失败的晚期黑色素瘤患者无进展生存期（PFS）。 MVR-T3011是亦诺微医药开发的三合一疱疹溶瘤病毒创新产品，其基于对野生HSV-I型疱疹病毒骨架的全新设计，确保病毒在肿瘤细胞内拥有强劲的复制能力的同时，在正常细胞内复制能力得到抑制，实现最优减毒效果。 此外，MVR-T3011携带了两个最新且被充分验证过的外源性免疫调节基因PD-1和IL-12，以促进肿瘤微环境的免疫反应。 近年来，随着基因工程在医学领域的应用，一种新型抗肿瘤方法——溶瘤病毒疗法成为肿瘤治疗的研究热点，溶瘤病毒疗法具有选择性杀伤恶性肿瘤细胞、疗效可靠且毒副作用少等优点。 溶瘤病毒对恶性肿瘤细胞有很强的感染力，可在恶性肿瘤细胞中大量复制、增殖，并溶解破坏恶性肿瘤细胞并释放更多的病毒，感染更多的恶性肿瘤细胞，且正常细胞不受其影响，从而达到清除恶性肿瘤的治疗目的[1-3]。 早在20世纪初，研究者们便发现在接种病毒疫苗的肿瘤患者中，肿瘤出现自发性退化；早期的动物实验证实新城疫病毒和流感病毒可以使鼠肿瘤消退。
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目前VG161产品的中国权益归属复诺健与国药集团中国生物合资成立的子公司中生复诺健生物科技（上海）有限公司。 T-VEC是直接注射在腫瘤處，其劑量視腫瘤大小而定，見表二2。 第一針的濃度是106PFU/mL，3週後施打第二針的濃度是108PFU/mL，接著沿用此濃度，每2週注射一次，直到疾病完全緩解、疾病惡化或是無法忍受副作用為止2。 T-VEC是活的、減毒的HSV-1之OV藥品，用來治療晚期無法切除的黑色素細胞瘤。 溶瘤病毒治療 T-VEC除了將HSV-1的致毒基因予以刪除外，還加入GM-CSF基因以增加藥效2。
T-VEC是一款基因改造后的疱疹病毒，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，给药方式是瘤内注射。 T-Vec的上市证实了溶瘤病毒作为抗癌疗法的可行性，同时也“唤醒”了这一领域的发展。 无论是天然溶瘤病毒还是经后天修饰或改造过的溶瘤病毒，都具有细胞毒性和对肿瘤组织的趋向性，能选择性地感染肿瘤细胞并在其中进行复制，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。 上周，一篇发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起了行业的广泛关注。
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大病毒的空間大，容易加入其他基因來修飾病毒，例如：HSV-1是150kb。 但是，大病毒不易穿透血腦障壁(blood-brain barrier, BBB)，因此其OV無法治療腦瘤或腦轉移。 反之，小病毒雖不適合進行基因重組，但是容易穿透BBB，例如：微小核糖核酸病毒 溶瘤病毒治療 是7.5kb。
溶瘤病毒产品主要通过裂解肿瘤细胞和激活机体自身免疫发挥作用。 《指导原则》中所指溶瘤病毒产品包括野生的、减毒的或经过基因修饰的具有复制能力的病毒产品，其可选择性地感染肿瘤细胞和/或选择性地在肿瘤细胞中复制以裂解肿瘤细胞，也可同时表达外源基因以提高相应功能，还可通过刺激机体产生免疫反应达到治疗目的。 公开信息显示，安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53 溶瘤病毒治療 基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。
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其对肿瘤细胞的感染增强了机体抗肿瘤免疫反应，并可产生较为持久的反应。 并且，溶瘤病毒不良反应较小，经过多年的临床前研究及临床应用，未发现溶瘤病毒严重的毒副作用。 Senzer等进行的一项多中心Ⅱ期临床试验中纳入了50例Ⅲc或Ⅳ期不可切除黑色素瘤患者，根据肿瘤数量和大小，OncoVexGM-CSF初始剂量为106PFU/ml，每次4 ml，3周后改为108PFU/ml，1次/2周。 根据实体瘤应答评价标准，该试验获得了28%(14/50)的客观应答(即注射区和未注射区瘤体消退)率。 而肿瘤免疫治疗不能忽略的一个问题是其低反应性，该试验中28%的客观反应率高于IL-2治疗的客观反应率(10%～15%)。
之后，在肿瘤细胞中抑癌基因失活或缺失，其抗病毒感染能力变弱的情况下，溶瘤病毒得以在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。 并且，当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞，形成抗肿瘤的“链式反应”。 在随后的几十年中，许多病毒疗法临床试验采用肝炎病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒、痘苗病毒、腺病毒等进行；而基因工程技术则产生了基因改造后的减毒及高选择性的病毒，溶瘤病毒在特异性、溶瘤效果及安全性等方面都有了显著进步。 在这样的背景下，1996年基因改造的腺病毒ONYX-015成功进入I期临床试验。
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研究表明，水泡性口炎溶瘤病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）通过静脉给药的方式可以在体内直接感染并破坏肿瘤血管，而对正常血管没有影响。 例如，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）通过HVEM（疱疹病毒进入介质，又被称为TNFRSF14）进行细胞进入，这些表面受体在某些癌细胞中过度表达，包括淋巴瘤、黑素瘤等各种癌症。 麻疹病毒可以利用表面受体CD46进入细胞；CD46通常通过失活免疫系统的补体途径来防止细胞消除，并经常在癌细胞中过度表达。 柯萨奇病毒可以通过细胞间粘附分子1（ICAM-1；也称为CD54）和衰变促进因子（DAF；也称为CD55）进入细胞，此类受体在多种多发性骨髓瘤，黑色素瘤和乳腺癌等癌症中可能过表达。 OVs是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。 根据其是否进行过基因改造，主要可以分为两类：一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼肠孤病毒，新城疫病毒等；另一类是经过基因改造只能在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，主要有腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等。
当然，低潮期并没有持续太久，随着20世纪中期细胞培养技术的迅速发展，以及基因工程技术的出现，溶瘤病毒研究得以继续进行。 在黑色素瘤体区域直接注射OncoVexGM-CSF能在局部募集GM-CSF，从而吸引成熟DC细胞吞噬濒死的黑色素瘤细胞。 因此，OncoVexGM-CSF通过两种作用机制而发挥治疗作用：对肿瘤细胞的直接溶瘤、破坏作用及刺激DC细胞等而引发肿瘤特异性免疫反应；启动抗原特异性T细胞免疫反应。 T-vec（Imlygic），于 2015 年 10 月被美国 FDA 批准上市，它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒，主要用于治疗晚期黑色素瘤。 目前 T-Vec 已在美国、欧洲和澳大利亚广泛用于复发黑色素瘤治疗。
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数据分析显示，此疗法具良好的安全性，且达成90%的总缓解率（ORR）。 新闻稿指出，NXC-201具有成为首个能在门诊使用的CAR-T疗法的潜力。 复诺健的溶瘤病毒产品，依托其特有的转录与翻译双重调控（TTDR）病毒骨架，并结合其独创的Synerlytic™技术平台，通过表达多个协同性免疫调控因子，显著提高肿瘤特异性溶瘤作用并大幅改善肿瘤微环境，从而有效地激活系统性抗肿瘤免疫。 在获得孤儿药资格后，VG161将可以接受到FDA对临床研究指导支持。 如果将来产品批准上市，还有可能享有特殊费用减免，美国七年市场独占权等若干政策优惠。 据介绍，本次孤儿药资格认定主要基于VG161产品在国内开展的临床研究中的积极效果，接受了治疗的肝内胆管癌病人皆获得了不错的生存期。
- 摘要：肠道病毒是引起人类无症状或轻微病变的病毒, 以此为基础的溶瘤病毒已受到广泛关注。
- 經過人工改造，專門對付癌細胞的病毒，就像神奇的武器一般，可治療某些癌症，這些病毒軍團還能召喚免疫細胞共同消滅癌細胞。
- 试验结果：经Teserpaturev治疗后，13名患者中有12名患者存活长达1年以上，一年生存率高达92.3%，显著高于当前的标准疗法。
- 溶瘤DNA病毒在不影响病毒感染和复制的情况下，具有较高的基因组稳定性和较大的转基因插入能力。
- 所幸的是，65~70%的腫瘤會出現有缺陷的IFN訊號傳遞2。
- 脑胶质瘤极易复发，患者的中位生存期仅1.5年，亟需更有效的治疗方案。
除了上述的腫瘤之外，CAR-T免疫治療也被使用在血液惡性腫瘤包括：多發性骨髓瘤、何杰金氏淋巴癌、骨髓性血癌等，以及固態腫瘤，包括：神經母細胞瘤、膠質瘤、胰臟癌、攝護腺癌、間皮瘤、骨肉瘤等等。 罗氏宣布其新一代C5补体抑制剂crovalimab在全球3期临床COMMODORE 2研究中取得积极结果。 该研究在既往未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者中，评估crovalimab的疗效和安全性。 试验数据显示，该研究达到了避免输血和控制溶血的共同主要疗效终点，crovalimab每四周皮下注射一次可达到疾病控制效果，且不劣于目前的标准治疗药物。 肿瘤学领域的微生物免疫疗法生物医药公司Prokarium宣布，在近期达成合作协议，获得达3000万美元的融资。 新闻稿指出，此次获得的资金将用于支持两个项目，一个是该公司用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的候选药物的临床开发，以及一种利用细菌转染（bactofection）平台进行递送的RNA疗法的开发。
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此疗法目前在临床1期试验的实体瘤患者中进行检视，包含黑色素瘤、卵巢癌、头颈癌与肺癌患者。 溶瘤病毒是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒。 与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。
- 今日，《自然》子刊Nature Medicine公布了一项溶瘤病毒2期临床试验的亮眼成果！
- 截至2021年10月1日,已开展的OVs的临床研究共408项。
- T-VEC除了將HSV-1的致毒基因予以刪除外，還加入GM-CSF基因以增加藥效2。
- EGFR类抑制剂，目前在Ⅱ期试验的药物有艾乐替尼、ABT-414、Sym004、PF 、阿法替尼、西妥昔单抗、Tesevatinib等。
- 研究者据此认为，OncoVexGM-CSF耐受性良好，多次治疗也是安全的，且抗肿瘤效果明显。
同时，VSV-GPM也是一款针对难治性肿瘤共有靶点的溶瘤病毒产品，具有该靶点的难治性肿瘤发病率高、恶性程度高、死亡率高且目前没有有效治疗方案，其中包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等。 2020年12月7日，KaliVir和Astellas宣布达成一项全球许可协议，共同开发和商业化静脉内溶瘤病毒VET2-L2。 VET2-L2目前正在开发用于对检查点抑制剂耐药的转移性肿瘤，通过静脉给药送递治疗性转基因到达并破坏癌细胞并激活抗癌免疫力。
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而随着癌细胞的破裂，各种肿瘤蛋白也随之被释放，免疫系统也因此能够辨认许多肿瘤相关抗原并对其产生记忆，从而可能避免未来癌症的复发。 今日，《自然》子刊Nature 溶瘤病毒治療 Medicine公布了一项溶瘤病毒2期临床试验的亮眼成果！ 手术前接受溶瘤病毒与化疗的组合治疗后，更多三阴性乳腺癌（TNBC）患者手术切除组织中的癌细胞消失，且近90%患者在手术进行后的两年没有疾病复发。 这对于罹患素来缺乏有效治疗方案并以“最具侵略性”乳腺癌著称的TNBC患者而言，无疑是一项振奋人心的好消息。 今日TILT Biotherapeutics宣布完成达2200万欧元的第二轮融资。 本次融资的款项将主要用于推进其在研溶瘤腺病毒管线与免疫检查点抑制剂的组合疗法进入临床2期试验。
17 施桂兰，张叔人，刘滨磊.肿瘤微环境与炎症反应及溶瘤病毒治疗的关系.中国肿瘤生物治疗杂志，2012，19：87-92. 此外，病毒复制和肿瘤细胞增殖速度的相互作用也是溶瘤病毒治疗中有待攻克的难点，有学者通过大量实验建立了两者达到平衡的计算机模型，可以帮助选择OncoVexGM-CSF最佳治疗剂量。 OncoVexGM-CSF由HSV-1的JS1菌种构建，剔除了HSV-1中的ICP34.5和ICP47基因，并将人粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)整合插入到了ICP34.5位点，是一种加入了免疫调控因子GM-CSF的新型溶瘤病毒。 因此，又称之JS1/ICP34.5/ICP47-/GM-CSF，其构建原理见表1。 在全球OVs研究的各种给药途径中,肿瘤内注射占58.6%,其次是静脉注射(23.03%)。 根据对全球III期临床试验给药途径分布的统计,肿瘤内注射占全部III期研究的46.88%,静脉注射占28.13%。
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T-VEC並火速於2015年12月獲得歐盟核准，用於黑色素瘤患者的治療，是美國及歐洲第一個核准上市的溶瘤病毒藥物。 此外，專家認為，使用溶瘤病毒療法破壞癌細胞後，其釋放出來的腫瘤蛋白質分子，可能具有免疫致敏性，能讓PD-1或PD-L1的免疫療法效果更凸顯，推波國際藥廠爭相卡位。 OncoVexGM-CSF代表了一种操控免疫系统的抗癌新疗法，与直接的抗瘤细胞相比更具优越性，不需要昂贵且耗时耗力的体外疫苗制备。 Ⅰ期临床试验已证实了OncoVexGM-CSF的耐受性和安全性，Ⅱ期临床试验证实了其对不可切除的Ⅲc期及Ⅳ期黑色素瘤患者良好的客观反应率，Ⅲ期临床试验结果是目前最值得期待的，且研究者有把握此试验会成功。 Imlygic是安进开发的一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。 将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答一种。
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在 2000—2020 年发表的临床试验中，最常用的 5 种溶瘤病毒分别为腺病毒、HSV-1、呼肠孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒。 本共识主要介绍已完成 Ⅲ 期临床研究并获批上市的两种溶瘤病毒类药物：H101（重组人 5 型腺病毒）和 T-VEC（HSV-1）（表 1）。 CTLA-4抑制劑：CTLA-4在T細胞活化的過程中會短暫的活性上升，和位於抗原呈現細胞上的B7受體接合的時候，產生對T細胞抑制的訊號，避免T細胞受到過度活化，引發過度免疫反應，這在正常人體是一個保護機制。 但在腫瘤病患，CTLA-4的表現抑制了T細胞的活化而失去了毒殺癌細胞的能力。
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经过基因工程技术处理过的病毒已经失去了病源性，但是仍保留这感染性，可以只针对肿瘤细胞进行感染，裂解癌细胞，因此在人体内是安全的，有强大的杀瘤效果。 平安证券发布的研报介绍，国内外目前正在进行的关于溶瘤病毒的临床试验超过100个，包括单纯溶瘤病毒的试验以及与其他疗法的联用，联用疗法包括放射治疗、化疗及免疫治疗等，联合疗法占临床试验数量超过50%。 《指导原则》明确了溶瘤病毒产品药学研究的一般原则、主要风险及相应的控制措施。