十周年2024詳盡懶人包!內含十周年絕密資料

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转硫途径通过从蛋氨酸代谢中产生半胱氨酸来增强对铁死亡的抗性,克服由系统 xc- 被抑制而产生的半胱氨酸饥饿。 2016 年对铁死亡抑制因子的 siRNA 筛选显示,CARS(半胱氨酰-tRNA 合成酶)的敲低最成功的使细胞对铁死亡敏感,它通过激活转硫途径抵抗erastin 诱导的铁死亡。 据报道,当在培养基中补充转硫途径代谢物同型半胱氨酸时,会增强细胞的铁死亡,而不介导对铁死亡抵抗。 这表明同型半胱氨酸可以独立于作为半胱氨酸的来源发挥作用。 其中至少三种抗铁死亡的主要机制已被确定——抗氧化调节剂 NRF2、转硫途径以及mTOR。 NRF2 是抗氧化反应的主要调节因子,主要驱动抑制铁死亡的转录反应;NRF2 介导的保护机制因细胞和组织环境而异——例如,在胰腺癌细胞中,NRF2 通过激活抑制 ALOX5 的微粒体 GSH S-转移酶 1 来抑制铁死亡。

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FINO2 将 Fe 氧化为 Fe,因而与其他诱导铁死亡的化合物相比,铁螯合剂更有效地抑制了其致死活性。 FINO2 处理的细胞检测到的氧化脂质的分布比erastin 处理后更广泛,这表明 FINO2 与 Fe 发生芬顿反应,产生直接引发脂质过氧化的烷氧基自由基。 另一种可能是 FINO2 通过氧化非血红素铁辅助因子结合并激活脂氧合酶或其他铁依赖性酶:脂氧合酶的活性形式铁是三价铁。 据报道,其他内过氧化物也会诱导一定程度的铁死亡,例如青蒿素及其衍生物。 因此,内过氧化物代表了铁死亡诱导化合物的一个来源,这些化合物的作用方式与erastin、RSL3和FIN56等化合物不同,它们会直接破坏能够缓冲脂质过氧化物的铁死亡防御机制。 因此在某些情况下,内源性内过氧化物(如前列腺素)可能成为铁死亡的自然触发因素。

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虽然过氧化物酶体 ROS 十周年 在铁死亡过程中没有被直接检测到,但是过氧化物酶体中产生的 H2O2 可能会引发脂质过氧化,这一过程可能需要过氧化物酶体 Fe 的参与。 质膜的崩坏在铁死亡进展的末期发生,这在各种不同类型的细胞死亡中很常见。 ESCRT III 十周年 复合物可修复质膜损伤并减缓因铁死亡导致的细胞死亡。 此外,已显示铁死亡信号能够在细胞之间传播,同时这种传播不依赖于质膜的破裂。

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系统性红斑狼疮 是一种自身免疫性疾病,在研究中发现与铁死亡在中性粒细胞中的激活有关。 SLE 患者的中性粒细胞计数较低,是因为SLE 患者的血清能够通过由 CaMKIV-CREMa 介导的 GPX4 下调,诱发铁死亡,以此促进中性粒细胞的死亡。 此外,特异性敲除中性粒细胞 GPX4 的小鼠具有 SLE 的特征。 因此,中性粒细胞中铁死亡的激活可能通过释放自身抗原的形式,促进了自身免疫性疾病的发展。 同样地,由 15-脂氧合酶驱动的人气道上皮细胞中的铁死亡与线粒体 DNA 的释放和随之而来的哮喘恶化有关。 哮喘涉及免疫反应的过度激活,这可能由释放免疫原性线粒体 DNA 的气道上皮细胞中的铁死亡所触发或恶化。

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