在此類情況下，對於經改變之RET激酶有效的新型RET激酶抑制劑將極大地有益於患者。 RET信號傳導係由神經膠細胞株衍生神經滋養因數家族配位體中之一組35種可溶性蛋白質的結合來介導，該等神經膠細胞株衍生神經滋養因數家族配位體亦包括神經滋養素 、青蒿素 及珀瑟芬 。 不同於其他受體酪胺酸激酶，RET不直接結合於GFL且需要另一種輔受體，其可為四個藉由糖基化磷脂醯肌醇鍵系留至細胞表面之GDNF家族受體-α (GFRα)家族成員之一。 GFL及GFRα家族成員形成二元複合物，該等複合物又結合於RET且將其募集至富含膽固醇之膜子域中，在該等膜子域中發生RET信號傳導。 用於抑制RET激酶之化合物 轉染重排激酶為屬於酪胺酸激酶超家族之單程跨膜受體，為若干組織及細胞類型之正常發育、成熟及維持所需的。
除非另外規定，否則如本文所使用，術語「水合物」係指「化學計量水合物」。 化學計量的水合物含有水分子作為晶格的整體部分，其中水分子之移除將造成晶體網路不穩定。 相比之下，非化學計量的水合物包含水，但水含量的變化不引起晶體結構發生顯著變化。 在非化學計量水合物乾燥期間，可以移除大部分的水而不會顯著擾亂晶體網路，且晶體隨後可以復水而得到非化學計量的初始水合結晶形式。
可使用如本文所描述之式、及之化合物及方法治療的實體腫瘤癌症類型之實例包括甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌)、肺癌(例如肺腺癌、小細胞肺癌)、胰臟癌、胰管癌、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、頭頸腫瘤、神經母細胞瘤及黑色素瘤。 血液癌之其他實例包括骨髓增生病，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板減少症及特發性原發骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。 在一個實施例中，血液癌(例如作為RET相關癌症之血液癌)為AML或CMML。
多晶型所展現之物理特性的差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在組合物及產物製造上具有重要作用)、溶解速率(決定生物可利用性的重要因素)、溶解度、熔點、化學穩定性、物理穩定性、粉末流動性、吸水性、緊密度及粒子形態。 穩定性差異可起因於化學反應性之變化(例如差異氧化，使得劑型當由一種多晶型物構成時比由另一多晶型物構成時變色更快)或機械變化(例如晶體在儲存時發生變化，原因為動力學上有利的多晶型物轉化為熱力學上更穩定的多晶型物)或兩者(例如一種多晶型物的吸濕性比另一種更強)。 由於溶解度/溶解差異，因此一些轉變影響效能及/或毒性。 另外，晶體的物理特性對於處理而言可具有重要作用；例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗去雜質(亦即粒子形狀及大小分佈在一種多晶型物相對於另一種之間可為不同的)。 如本文所使用，「多晶型物」不包括化合物之非晶形式。 如本文所使用，「非晶形」係指化合物之非結晶形式，其可為化合物之固態形式或化合物之溶解形式。
特定對映異構物可以手性試劑開始或藉由立體選擇性或立體特異性合成技術來製備。 或者，單一對映異構物可藉由標準手性層析或結晶技術在合成式、式及式化合物中之任何適宜點處從不同手性形式之混合物中分離。 本文意欲包括所有個別對映異構物，以及式及式化合物之對映異構物之混合物(包括外消旋體)。 在一些實施例中，式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式、多晶形式或醫藥組合物(例如本文所描述之任一種固體或液體調配物)針對RET激酶展現的選擇性為另一激酶的至少30倍。 舉例而言，式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式、多晶形式或醫藥組合物(例如本文所描述之任一種固體或液體調配物)針對RET激酶展現的選擇性為另一激酶的至少40倍；至少50倍；至少60倍；至少70倍；至少80倍；至少90倍；至少100倍；至少200倍；至少300倍；至少400倍；至少500倍；至少600倍；至少700倍；至少800倍；至少900倍或至少1000倍。
本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與包含式I化合物(亦即塞爾帕替尼)或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式及鉑劑的組合物。 在另一實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 本文亦提供式及式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2如針對式所定義。 如本文所用，術語C3-C7環烷基意謂含有三至七個碳原子之環烷基分子。
在任一以上實施例之一些實施例中，當個體體重小於50 kg時，向個體投與或用途包含120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在一些其他實施例中，當個體體重超過50 kg時，向個體投與或用途包含160 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在任一以上實施例之一些實施例中，向個體投與或用途包含每天約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 副甲狀腺增生 在任一以上實施例之一些實施例中，藉由偵測RET突變、RET融合體、RET重排、RET基因及/或RET蛋白質之表現、活性或含量失調中之一或多者來鑑別個體。 異常RET表現及/或活性(例如由與其他蛋白質之突變或染色體重排/融合引起)與不同癌症(例如淋巴瘤、甲狀腺癌及肺癌)及腸胃疾病，諸如大腸急躁症相關。
類似地，如本文所用，術語雜烷基意謂如本文所定義之飽和直鏈或分支鏈單價烷基分子，其含有一或多個在烷基鏈中具有經置換碳的雜原子。 任何上述方法中所描述的化合物中之氮原子可用例如如以下文獻中所描述之任何適宜氮保護基保護：Greene及Wuts編,「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 補充第2版, New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991。 氮保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如三級丁氧基羰基、苯氧基羰基及[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基。 在一些實施例中，視所要治療及待治療之區域而定，包括式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式的固體調配物可藉由多種途徑投與。
將所得沈澱物過濾且用Et2O (3×2 mL)洗滌濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(180 mg，56.88%)。 如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知的多種程序來製備，且製備及實例如下文。 可以不同方式組合所描述之途徑中之每一者的特定合成步驟，或將其與來自不同流程之步驟結合，以製備式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 以下流程中各步驟之產物可藉由此項技術中熟知之習知方法回收，該等習知方法包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。 試劑及起始物質係一般熟習此項技術者容易獲得的。
在此等用途之任何實施例中，可以約0.1 mg/kg至200 mg/kg之劑量(本文中標記有效劑量子範圍)向患者投與如本文中所描述之式化合物或醫藥學上可接受之鹽、非晶形式、多晶形式。 如本文所使用，術語「多晶型物」係指由於分子在晶格中之次序而具有不同物理特性的相同化合物之晶體。 單一化合物之不同多晶型具有彼此不同的一或多種化學、物理、機械、電學、熱力學及/或生物學特性。
在一些其他實施例中，經氘化R2為-CHCF2D、-CH2、-CHCD3、-CHCDF2、-CD2或-CDCD3。 在又再另一實施例中，至少一個R1為2-氟-4-氯苯基；2-氯-4-氟苯基；2,4-二氯苯基；或2,4-二氟苯基。 儘管n定義為1、2、3、4或5，但一些A環具有5個可容納R1基團之位置，而其他A環不具有該等位置。 舉例而言，苯基具有5個可取代位置，吡唑具有三個可取代位置，而異㗁唑僅具有兩個。 亦提供該R-對映異構物及S-對映異構物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2在本文中定義。 應理解，式II及III為式I之亞種，且因此，在整個本申請案中提及式I亦適用於式II及III。
作為另一實例，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RET蛋白質之RET基因中的突變，該RET蛋白質具有組成性活性或與由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質相比具有增加之活性。 舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域的RET之第一部分及搭配物蛋白質(亦即非RET)之第二部分的融合蛋白質之表現。 在一些實例中，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RET基因與另一種非RET基因之基因易位的結果。 RET融合蛋白、RET激酶蛋白質突變(例如點突變/插入/缺失、抑制劑抗性突變等)之非限制性實例係此項技術中已知的且描述於例如美國專利10,786,489中(例如表1至4中)。 如本文所用，術語「RET相關疾病或病症」係指與RET基因、RET激酶(本文亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所描述之RET基因、RET激酶、RET激酶域或其任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。 RET相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症及腸胃疾病，諸如大腸急躁症。
舉例而言，引起對RET抑制劑之抗性增加的抗性突變，如胺基酸位置804處之取代(例如V804M、V804L或V804E)，及/或一或多種其他RET抑制劑抗性突變，如上文所述之突變，可藉由以組合形式或以先前藥物治療之後續療法形式給藥來治療。 舉例而言，若患者用第一RET激酶抑制劑治療且患者產生RET抑制劑抗性突變，則可接著用如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(假定如本文所描述之式、及之化合物為所存在之特定RET激酶抑制劑突變之適合的抑制劑)後續治療患者。 作為另一實例，若已知患者具有特定RET激酶抑制劑突變(或多個突變)，則患者可同時用多種RET激酶抑制劑治療，該等RET激酶抑制劑包括針對所存在之RET激酶抑制劑突變有效的如本文所描述之式、及之一個化合物(或多個化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。 當前已知RET激酶抑制劑之實例包括阿來替尼、BLU6864、卡博替尼、多韋替尼、福瑞替尼、侖伐替尼、普納替尼、普拉替尼、塞爾帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼。 RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調可為一或多種染色體易位或倒位的結果，從而產生RET基因融合體(亦即，基因易位引起經表現之蛋白質，該經表現之蛋白質為含有來自非RET搭配物蛋白質之殘基且包括最小的功能性RET激酶域的融合蛋白)。 其他RET融合蛋白可不包括於本文中之清單中或尚未已知；然而，預期式、及之化合物及其如本文所描述使用之方法為有效抑制劑。
在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，原發性癌症(例如經積極地治療(或已經治療的)癌症(例如RET相關癌症))為血液癌。 副甲狀腺增生 在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，原發性癌症(例如RET相關癌症)為實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤及/或RET融合體陽性實體腫瘤)。 在與使用式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之治療方法或式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之用途相關的任一實施例中，癌症可包括以下中之任一者或多者：肺癌、乳癌、黑素瘤、大腸癌、腎癌、腎細胞癌瘤、甲狀腺癌、間皮瘤、卵巢癌、胰臟癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、尿道上皮癌、頭頸癌、骨肉瘤及膀胱癌、膠質母細胞瘤及/或星形細胞瘤。 如請求項5或6之化合物，其中R1為2,2-二甲基丙基；2-氯-4-氟-苯基；2,4-二氯苯基；1,1-二甲基-2,2,2-三氟乙基；1,1-二甲基乙基；1,1-二甲基丙基；三氟甲基；1,1-二甲基-2,2-二氟丙基；1,1-二甲基-3,3,3-三氟丙基；1-甲基環丙基；(1-甲基環丙基)甲基；3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基；3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基；(3,3-二甲基環丁基)甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。 提供使用如本文所描述之式、及之化合物治療RET相關疾病或病症，尤其用於治療IBS或具有異常RET表現之癌症的方法。
一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg或約45 mg至約50 mg活性成分。 在一些實施例中，本文提供的組合物含有約10 mg活性成分。 應瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之情形中描述的本發明之特定特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。 相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。 如本文所用，術語「賦形劑」係指將組合物調配成所需形式所需要之任何物質。 舉例而言，適合之賦形劑包括但不限於稀釋劑或填充劑、黏合劑或成粒劑或黏著劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑、滑動劑、分散或濕潤劑、溶解阻滯劑或增強劑、吸附劑、緩衝液、螯合劑、防腐劑、顏料、調味劑及甜味劑。
該等方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I、II或III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 由於RET激酶之基因改變(包括蛋白質-基因融合及活化點突變)引起之異常RET表現所致的正常RET活性中斷導致過度活化RET信號傳導及不可控細胞生長，例如各種癌症類型及某些腸胃病症，諸如大腸急躁症。 抑制患有癌症或與過度活化RET信號傳導相關之其他病症的患者中之異常RET活性的能力將對彼等患者具有極大益處。 另外，一些RET激酶基因改變正在改變RET激酶之構形結構，以至於既定RET激酶抑制劑可能不太有效(或無效)。
DSC、TGA、TG或DTA值(以攝氏度報導)之前的術語「約」具有+/-5℃之可允許變化。 除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。 副甲狀腺增生 如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之意義。 在任一以上實施例之一些實施例中，該方法或用途包含每天一次或兩次投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
在一個實施例中，向個體投與每天約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在一些實施例中，對於經口投藥，組合物可以錠劑形式提供，該等錠劑含有約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、80、100、150、160、200、250及500毫克活性成分以便根據待治療之患者的症狀來調整劑量。 式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式的日劑量可在每個成人每天1.0至10,000 mg或更高的廣泛範圍內或其中的任何範圍內變化。 包含式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式的組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約1至約1,000 mg 、更通常約5 mg至約100 mg活性成分。 術語「單位劑型」係指以單位劑量形式適用於人類個體及其他患者的物理離散單元，各單位含有經計算產生所需治療作用之預定量的活性材料(亦即式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式)，以及適合的醫藥賦形劑。 如本文所用，術語「治療」或「治療」係指治療性或姑息性措施。
因此，「約5公克」意謂「約5公克」亦及「5公克」。 亦理解，本文所表示之範圍包括範圍內之整數及其分數。 副甲狀腺增生 舉例而言，5公克與20公克之間之範圍包括整數值，諸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20公克，及範圍內之分數，包括但不限於5.25、6.5、8.75及11.95公克。
在一些實施例中，個體可鑑別為患有具有發展為轉移性生長之已知風險的原有疾病，例如癌症類型。 副甲狀腺增生 在一些實施例中，個體可藉由偵測及/或判定原發性(或原有)癌症疾病為RET相關癌症來鑑別。 下文提供RET相關癌症、RET突變、RET融合體、RET基因失調、及適用於偵測此類基於RET之生物標記物之診斷方法的論述。 如本文所提供，式I化合物(塞爾帕替尼)可展現腦及/或中樞神經系統外顯率。 在本文所揭示之方法之一些實施例中，化合物能夠穿越血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之RET激酶。
經口投藥可包括經調配用於每日一次或每日兩次投藥之劑型。 在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由RET基因之活化突變所導致(參見例如本文所列及/或如美國專利10,786,489之表1中所列之引起任何融合蛋白之表現的染色體易位)。 在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由編碼變異RET蛋白質(例如RET融合蛋白質或具有突變(例如初始突變)之RET蛋白質)之核酸中的突變導致，該突變引起例如與野生型RET激酶相比，具有增大對RET激酶抑制劑及/或多激酶抑制劑抑制之抗性的變異蛋白質之表現。 此類例示性RET激酶胺基酸取代、RET激酶點突變、插入及缺失(例如，如美國專利10,786,489中已知且描述)可由活化突變所導致及/或可引起具有增大對RET激酶抑制劑及/或多激酶抑制劑抑制之抗性的RET激酶之表現。 在與如本文中所描述之預防腦轉移之方法相關的實施例中，個體可經鑑別為具有大腦中出現或發作一或多種轉移性生長之風險，包括增加之風險。 在一些實施例中，可藉由建立及/或判定原有疾病之階段，諸如鑑別原發性(或原有)癌症疾病之階段來鑑別個體。
- 在一些實例中，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RET基因與另一種非RET基因之基因易位的結果。
- 如本文所用，術語「個體」、「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。
- 在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病或病症之至少一種症狀。
- 可使用本文所描述之方法治療的癌症類型包括血液癌或實體腫瘤癌症。
- 在與使用式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之治療方法或式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之用途相關的任一實施例中，癌症可為其中個體具有RET突變、RET融合、RET重排、RET基因及/或RET蛋白質之表現、活性或含量失調中之一或多者的癌症。
- 另外，晶體的物理特性對於處理而言可具有重要作用；例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗去雜質(亦即粒子形狀及大小分佈在一種多晶型物相對於另一種之間可為不同的)。
- 本發明尤其涵蓋屬於本文所述實施例之實施例之所有組合，正如同每一者及每種組合個別地明確敍述一樣，就此而言，此類組合涵蓋可能的實施例。
C3-C7環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基。 類似地，如本文所用，術語C4-C7環雜烷基意謂如本文所定義之環烷基分子，其含有四至七個總原子且包括一或多個在環烷基鏈中具有經置換碳之雜原子。 化合物16之環D上的保護基P 1可在標準條件下移除(例如，Boc基團可以藉由在例如HCl之酸性條件下處理化合物16來移除)，以提供化合物12，其中E為H (亦即，環D經去保護)。 接著可使經去保護環D在諸如下文描述之標準條件下發生官能化(亦即，與適當試劑反應或用適當試劑處理)以引入E基團，以提供化合物12，其中E如上文所定義。 ， 其中X為離去原子或基團(諸如鹵離子或三氟甲磺酸根)，以提供化合物11。
- 本文意欲包括所有個別對映異構物，以及式及式化合物之對映異構物之混合物(包括外消旋體)。
- 本文亦提供式及式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2如針對式所定義。
- 在與如本文中所描述之預防腦轉移之方法相關的實施例中，個體可經鑑別為具有大腦中出現或發作一或多種轉移性生長之風險，包括增加之風險。
- 在另一實施例中，n為1-4、或1-3、或1-2、或1、或2、或2-4、或2-5。
- 在一些實施例中，觀測到針對RET激酶的選擇性超過KDR激酶，而對包括活化突變或RET激酶抑制劑抗性突變(例如守門基因突變體)之RET基因所編碼的RET激酶無效力損失。
僅順鉑：一週靜脈內投與5 mg/kg一次，持續四週。 組合：一週靜脈內投與5 mg/kg順鉑一次，持續四週，且藉由口服一天投與5 mg/kg塞爾帕替尼兩次，持續28天。 RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調亦可包括RET mRNA中之剪接變異，該剪接變異產生經表現蛋白質，其為具有至少一個殘基缺失(與野生型RET激酶相比)的RET之替代剪接變異體，從而產生RET激酶域之構成性活性。 其他途徑可用於合成式I化合物，包括(例如)美國專利10, 中所揭示的合成途徑(例如流程3至6)。
在一些實施例中，與抑制KIF5B-RET相比，選擇性為KDR激酶之至少10倍(例如至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍選擇性；至少150倍選擇性；至少200倍選擇性；至少250倍選擇性；至少300倍選擇性；至少350倍選擇性；或至少400倍選擇性) (例如化合物對KIF5B-RET的效能大於KDR)。 在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的約30倍。 在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少100倍。 在一些實施例中，對RET激酶的選擇性為KDR激酶的至少150倍。 在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少400倍。 不受任何理論束縛，咸信強效KDR激酶抑制為靶向RET之多重激酶抑制劑當中的共同特徵且可為使用此類化合物所觀測到之劑量限制毒性之來源。
更佳地，每天一次或兩次或以單一日劑量向個體投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 每日投藥可為每日一次或呈多次劑量形式，例如每日兩次投藥。 在一實施例中，給藥可如下進行：當個體體重小於50 kg時，向個體投與120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物，且其中當個體體重超過50 kg時，向個體投與160 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在一些實施例中，塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽為多晶型物。 替代地，自塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽為非晶形。
在如本文所描述之式、及之化合物在療法中之此等用途中，可基於藉由具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的至少一種失調而選擇用於治療之患者。 此外，在此等用途中，如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg/kg至200 mg/kg之劑量向患者投與(有效劑量子範圍在上文被提及)。 如本文所描述之式、及之化合物可適用於治療罹患具有某些RET抑制劑抗性突變之癌症的患者。