肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。 越来越多的证据表明肠道和肿瘤微生物群、压力和饮食在肿瘤免疫和ICB应答中发挥作用 （Helmink et al., 2020） ，由此为新兴辅助疗法奠定了基础。 更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和全面验证可采取的方法，是开发和成功应用这些新兴策略的先决条件。
IODC和 IODE —— 导航电文相关.iode/iodc是在GPS系统的ICD2中定义的参数,iode指星历数据事件,iodc指星钟数据事件. 12 哈希表相关类——Live555源码阅读(一)基本组件类12 哈希表相关类–Live555源码阅读(一)基本组件类 这是Live555源码阅读的第一部分,包括了时间类,延时队列类,处理程序描述类,哈希表类这四个大类. 灌注的CD8+ T细胞能过缩小肿瘤大小，但是复发时肿瘤细胞的与灌注的CD8+ T细胞对应的HLA的转录水平会下调。 虽然这些新说法来自媒体引用的匿名消息来源，但英国政府也有针对俄罗斯的大量指控，英国政府表示，俄罗斯试图侵入英国的制造疫苗的相关机构。 据《太阳报》报道，英国国家安全部门的消息人士目前向英国政府官员报告，俄罗斯在窃取了牛津疫苗的设计后，制造了Sputnik V疫苗。
免疫治疗癌症: 肿瘤疫苗治疗 vs. 免疫治疗，从原理到机制，一文讲懂区别！
Da Silva等人的最近研究显示，二肽基肽酶4（DPP4）负责在肿瘤组织中灭活CXCL10。 抑制DDP4酶活性以保持CXCL10活性，从而增加CXCR3+淋巴细胞转运到肿瘤组织。 DPP4抑制后，高表达CXCR3的肿瘤浸润T细胞数量显着增加。 本项研究进一步显示，DDP4抑制剂可以与其他免疫疗法联合使用，包括辅助型免疫治疗和免疫检查点封闭分子。 增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以改善当前免疫治疗的想法很具有吸引力，尽管本研究这方面进展还不显着。
- 这种联合治疗有望在未来扩大；这一组合也在治疗多种其它肿瘤类型中使用，未来有望增添适应症。
- 肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
- 目前，CAR-NK细胞治疗已经给人类抗癌带来了新的希望，相信未来，随着临床研究的深入开展，这一疗法有望在血液瘤和实体瘤领域呈现出更有前景的疗效。
- 相反，临床数据表明，免疫相关副作用比肿瘤客观缓解率（ORR）更高，就像使用非特异性T细胞生长因子IL-2的结果一样（表1）。
- 最著名的实例是用于乳腺癌的抗Her2/neu单克隆抗体（mAb），用于结肠直肠癌或头颈癌的抗EGFR mAb，以及用于B淋巴瘤的抗CD20 mAb等。
- 吲哚胺–双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。
- 此外，多项研究证实抗生素对ICB的疗效有负面影响，可能是由于其降低了肠道微生物的多样性 （Derosa et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。
第一个病人肿瘤组织scRNA-seq中非肿瘤部分的细胞是重叠的（在中没分开）这说明免疫微环境中的细胞不是造成免疫逃逸的原因。 对比肿瘤细胞在治疗前和复发时，发现许多与免疫逃逸和肿瘤复发的差异基因，特别是HLA-B的表达下调。 HLA：MHC基因产物在不同细胞表面表达，通常称之为MHC分子或主要组织相容性抗原，对抗原递呈和免疫信号传递起关键作用。 检查点抑制剂生效时，效果会非常好，带来很长的缓解期，看上去很像得到了治愈，甚至在治疗停止后，也会维持下去。 20%到40%的患者，有时候甚至更多患者，能够收到很好的疗效。 这些药物作用于免疫T细胞，这种白细胞经常被描述为免疫系统的士兵。
免疫治疗癌症: 肿瘤免疫治疗分类
免疫治疗，让一个靶向药物可以适用于更多癌种，包括晚期转移实体瘤。 免疫治疗癌症 PD-1/PD-L1的巨大成功，临床适应症覆盖了大多数癌种，CAR-T惊艳的临床数据，80%以上的ORR，让大家看到了肿瘤治愈的曙光。 近日，中山大学肿瘤防治中心一项最新研究证实，新辅助免疫治疗能显著改善结直肠癌患者的长期疗效。
- 与这些研究相反，其它报告表明，在一些患者中，PD-L1表达缺失时，仍旧可以获得持久的响应（Daud et al., 2016）。
- 人体的免疫系统依赖于复杂的制衡系统来保障对病原体（或肿瘤）产生有效免疫应答的同时保持对自身非肿瘤组织及一些共生生物的耐受。
- 然而，尝试用CAR-T治疗实体瘤的效果一直不太理想，并且正致力于提高CAR-T在实体瘤内的活性和靶向特异性。
- 这种前所未有的成功原因之一是其缓解/毒性比率更为有利——在多种肿瘤类型中具有40％的客观肿瘤缓解率和7％-12％的3-5级免疫相关副作用（Naidoo等， 2015年，Ribas和Wolchok，2018年）。
- 局域疗法被认为（1）触发先天免疫以启动适应性免疫，（2）诱导肿瘤细胞死亡，这可使更多肿瘤抗原可用于免疫系统，（3）产生炎症程度更高的环境，可能支持更好的T细胞反应。
- 最近的数据表明，如果TAAs是由树突状细胞递呈的，那么反应是最有效的。
- 肿瘤组织的 IHC 和流式细胞术分析显示 TMUB1 敲低显著降低了 EO771 肿瘤细胞中的 PD-L1 水平。
由于MHC和肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力，从而逃脱免疫杀伤。 此外，肿瘤细胞会使自己的细胞凋亡信号通路发生变化，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。 同时，肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，在这个微环境中，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如TGF-β，IL-10等，并能诱导产生表达CTLA-4的调节T淋巴细胞，对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。 到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。 疫苗已被用作增强抗肿瘤免疫应答的方法之一，并已在临床前和临床研究中显示出令人鼓舞的结果，其能引发肿瘤内T细胞浸润和增强抗肿瘤免疫反应（Carreno et al., 2015; Ott et 免疫治疗癌症 al., 2017）。 最近的临床前研究表明，在骨肉瘤和黑色素瘤的小鼠模型中，用CD103+CDC1s疫苗联合CTLA-4抑制剂可高效诱导肿瘤消退 （Zhou et al., 2020）。
免疫治疗癌症: 免疫治疗｜肿瘤免疫治疗耐药：三种模式，四种表现，五种策略！
尽管如此，如上所述，CTLA-4和PD-1并不仅仅在T细胞上表达，它们的活性可能会影响其它免疫细胞的组分 。 PD-1也可在某些髓样细胞上表达，髓样腔室的改变可导致炎症细胞涌入各种远处的组织/器官，引起器官损伤（Nam et al., 2019; Strauss et al., 2020）。 ICB相关的结肠炎和心肌炎患者机体表现出极强的巨噬细胞浸润情况（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）; 在ICB诱导的糖尿病中，巨噬细胞也发挥重要作用（Hu et al., 2020）。 比如，抗CTLA-4药物与正常组织表达的CTLA-4相结合，从而引发了补体介导的细胞杀伤作用，这是垂体功能出现障碍的机制（Iwama et al., 2014）。
研究者们在阐明irAEs与应答之间的关联时受到诸多因素的干扰。 首先，目前尚不清楚用于治疗irAEs的皮质类固醇会否对抗肿瘤反应产生不利影响（Das and Johnson., 2019）。 虽然一些研究表明没有影响（Horvat et 免疫治疗癌症 al., 2015），但在治疗的初始给予大剂量类固醇与生存率降低有关（Arbour et al., 2018）。
免疫治疗癌症: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。 免疫治疗癌症 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。
所有这些问题的存在严重限制了这种疗法延伸至实体瘤，如HER2特异性CAR-T细胞的初步结果所示（Ahmed等，2015，Morgan等，2010）。 第一个也是研究得最深入的免疫逃避机制是细胞程序性死亡（PD）途径。 当该途径在肿瘤微环境（TME）中被上调时，能抑制效应T细胞的抗肿瘤免疫应答。
免疫治疗癌症: 激活的CD8+ T细胞浸润应答肿瘤
在肿瘤微环境中，肿瘤抗原识别后激活的效应T细胞可以快速释放IFN-γ，因此，预计B7-H1会上调，但这需要在诊所进行验证。 因此，只要体外活化的T细胞可以到达肿瘤微环境，TIL和抗PD疗法可能代表未来癌症免疫治疗的一个引人注目的方向。 B7-H1/PD-1途径与其他免疫抑制途径的主要差异在于：B7-H1/PD-1在正常生理条件下的非淋巴组织中活性最低。
除了更高水平的低烧，寒战，头痛和注射部位疼痛之外，这种治疗方法与之前的预期没有显著差异。 在小鼠体内研究中，用不同水平的刺激产生的输注CAR-T细胞产物也表现出显著的不同的控制表达CD19的伯基特淋巴瘤的能力，在制造过程中再次以低于平时水平刺激的细胞显示出最强的潜力。 吞噬性髓样细胞中适应性免疫应答特征评分与促肿瘤炎症基因特征谱评分比偏低是尿路上皮癌对PD-L1抑制剂耐药的另一个因素（Wang et al.，2021）。 另外，關愛基金也資助第 III 期非小細胞肺癌的免疫治療藥物援助項目，但只適用於生物標記測試屬高表達的晚期肺癌患者。 有關免疫治療成功率，最著名的例子，就是致死率極高的晚期惡性黑色素瘤（皮膚癌的一種）患者接受免疫治療後，2 免疫治疗癌症 年整體存活率高達 60%，如合併其他療法，效能更可有所提升。
免疫治疗癌症: 免疫治疗和免疫反应的靶向抑制剂
确定每个患者中哪种抗肿瘤免疫缺陷占主导地位至关重要，因为对所有患者使用相同的策略显然是低效，昂贵和浪费的。 例如，在患有缺乏免疫细胞渗透的癌症患者中靶向局部免疫抑制途径（如B7-H1/PD-1途径）作为单一疗法可能是毫无意义的。 就近年来的临床报道来看，多种癌症患者在接受免疫治疗后会出现超进展（hyperprogressive disease），即病人在接受免疫治疗后，肿瘤生长速度不仅没有减慢，反而变得更快。 免疫检查点疗法（ICB）已经为多种类型癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，而这种疗法的突破性进展，很大程度上得益于人们对肿瘤免疫逃逸机制的认知不断提高提高。 三种策略：1）CAR-T细胞治疗，不依赖于MHCⅠ类表达，识别靶细胞；2）CAR-NK细胞治疗3）肿瘤疫苗或过继性T细胞治疗，以产生对特定的MHCⅡ类限制性抗原的反应。 肿瘤通过表观遗传学改变，信号通路调控等机制，改变自身蛋白质表达，破坏免疫识别机制，逃离免疫治疗，产生对于免疫治疗药物的耐受。
IL-2首次在1976年鉴定（Morgan等，1976），1983年cDNA克隆的分离（Taniguchi等，1983），随后，重组IL-2在许多鼠肿瘤模型中显示出具有抗肿瘤活性（Rosenberg等，1985）。 根据动物模型数据，IL-2在癌症患者中进行了测试，并获得FDA批准，以5％-15％的客观缓解率治疗肾细胞癌（1992）和黑色素瘤（1998）（Rosenberg，2014）。 IL-2在少数情况下能诱导有效的抗肿瘤免疫应答，但在多数患者中，IL-2在多个器官和组织中表现显著的诱导毒性——主要是常规毛细血管渗漏综合征有关（Atkins等，1999）。 IL-2的抗肿瘤作用看起来似乎是特例，而对免疫系统的广泛刺激似乎是普遍现象。 癌症免疫治疗领域的范式转换及成功转化的治疗策略，已使治疗选择有限的癌症患者获得长期生存。
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但是只有明确耐药机制，才能需寻找策略，发挥药物最大的作用，使得患者临床收益。 除了肿瘤细胞自身，肿瘤微环境中的其他抑制性免疫细胞，包括调节性T细胞（Treg），髓系抑制细胞（MDSC），M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，构成了肿瘤耐药的外在因素。 免疫治疗癌症 该研究纳入来自国内三家中心73名接受PD-1抗体新辅助免疫治疗的结直肠癌患者。
2008年Zitvogel等人阐述了化疗和放疗的免疫调节效应（Zitvogel et al., 2008），其已成为联合治疗策略中提高对ICB应答的基础，目前正在多个临床试验中进行评估。 这些研究大多处于初始阶段，但据报道，经过化疗的无法切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD-L1抗体治疗后的总体生存率均有所提高 （Schmid et al., 2020; West et al., 2019）。 通过在临床前和临床做出努力来确定不同肿瘤类型的最佳治疗计划和剂量，有助于进一步扩大该治疗策略的获益人群。 在纵向评估经纳武利尤单抗 （PD-1抗体） 治疗过程中的肿瘤遗传特征时发现，由于产生新生抗原的突变（而不是同义突变）减少，应答者的突变负荷降低 （Riaz et al., 2017）。 对抗PD-1治疗的良好应答与肿瘤进化景观的重塑有关，包括一些克隆群体在治疗中无法检测到，而T细胞克隆却增加 （Riaz et al., 2017）。 在ICB治疗过程中，肿瘤与免疫微环境的相互进化及共同进化不仅可阐释对ICB的耐药机制，还可用于开发预测疗效的策略。
免疫治疗癌症: 肺癌患者半數不曾吸菸？女生比男生容易罹癌？找到臺灣人肺癌關鍵成因
我们不会在这里讨论所有正在进行的组合方法，因为它超出了我们的观点范围，但我们将提到一些需要考虑的例子。 治疗前肿瘤样本中免疫标记物的表达水平已被证实是潜在的预测ICB应答的biomarker。 在转移性黑色素瘤患者中，基线时肿瘤内高密度的CD8+T细胞被证实能预测对抗PD-1疗法的有效应答（Tumeh et al., 2014）。 重要的是，这项研究评估了肿瘤组织内T细胞的时空分布，并证明治疗前T细胞在浸润性肿瘤边缘的富集与更好的应答相关；而治疗后，应答患者的T细胞密度在边缘和肿瘤的实质内均增加（Tumeh et al., 2014）。 与PD-1抑制剂相比，基线TILs的存在并不能预测对抗CTLA-4抗体的应答，这可能是因为抗CTLA-4抗体的作用机制不同（Huang et al., 2011）。
免疫治疗癌症: 癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
直接将各种生物和化学试剂直接注射到肿瘤中作为癌症治疗的方法，已有悠久的历史（Aznar等，2017，Marabelle等，2017）。 这些药物包括但不限于TLR，RIG-I样受体（RLR）激动剂，STING途径调节剂（Corrales等，2016，Li等，2017）和溶瘤病毒（Lawler等，2017 ）。 局域疗法被认为（1）触发先天免疫以启动适应性免疫，（2）诱导肿瘤细胞死亡，这可使更多肿瘤抗原可用于免疫系统，（3）产生炎症程度更高的环境，可能支持更好的T细胞反应。 在黑色素瘤病变（Tang等，2018）和脑肿瘤（Desjardins等，2018，Lang等，2018）中局部注射溶瘤病毒的临床试验中报道了非常令人期待的结果。 此外，关于这些方法在患者肿瘤微环境中的免疫学效应的一些基本问题仍有待研究。
免疫治疗癌症: 免疫細胞治療：先在體外製造大量殺手 Ｔ 細胞，再送進病患體內
通过靶向治疗快速裂解肿瘤细胞产生的急性炎症环境可能提高肿瘤免疫力。 如果是这种情况，靶向疗法和抗PD疗法的组合看起来是合理的，预期至少会产生累加效应。 然而，应谨慎选择靶向治疗，以避免影响TILs增殖和存活所需的内在代谢和激活途径。
免疫治疗癌症: 免疫治疗后肿瘤反而加速生长？
肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。 包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。 肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。 免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞扩增，活化的效应细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。 但是，一些抗体，如抗CD40也可以在基质细胞发挥优化肿瘤控制的作用。
研究人员希望评估溶瘤病毒在手术前给予三阴性乳腺癌患者时是否也可以与标准化疗联合使用。 因此，科学家发明的PD-1的抗体结合到免疫细胞的PD-1抗体上，就相当于给刹车松绑了，这时杀伤性淋巴细胞就会重新获得对肿瘤的杀伤力，这是PD-1在治疗肿瘤的机理上是一个大的不同。 但是，有些人免疫系统天生有一些缺陷，使得免疫力相对较低，这时候狡猾的肿瘤细胞就会趁机钻过免疫系统的漏洞，并且随着时间的延长逐步发展壮大。 当这些肿瘤细胞长成较大的肿瘤组织时会产生一些对免疫系统很强的抑制性物质，如肿瘤标志物等，这些物质则会造成免疫力的进一步降低，让肿瘤继续发展壮大起来。 但不可否认的是，免疫治疗距离发展中“啃硬骨头”的阶段也越来越近，许多棘手的难题都在制约其临床疗效，例如胰腺癌等免疫“冷肿瘤”久攻不下，而T细胞耗竭等因素，也使许多患者难以实现持久病情控制和长生存。
我们将讨论重点放在为什么要将这些疗法视为“免疫增强”，以及免疫增强策略实际的缓解/毒性比率不理想的原因。 由于不可能回顾所有的免疫疗法，我们选择仅将重点集中在FDA批准的癌症免疫疗法中——这些疗法已经证明在至少一种肿瘤类型中具有显著的抗肿瘤活性。 免疫治疗癌症 此次研究也是一个发现问题、思考答案、试验方案、解决问题、再发现新问题的正向循环。 这种正向循环当然要延续下去，接下来他们打算收集更多临床样本，进一步优化超进展的预测指标。 同时计划开展临床合作，探索靶向成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）信号通路、以及 NAD+代谢通路对于超进展病人的治疗效果。
免疫治疗癌症: 免疫治疗是如何杀伤肿瘤细胞的????? – 好大夫在线
结果表明，在接种期间，鼻咽癌患者抗PD-1治疗与化疗联合治疗的安全性并未降低，抗PD-1治疗与化疗联合治疗对接种鼻咽癌患者的疗效显著提高。 治疗：增强T细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫性炎症。 对抗这些炎症反应，尤其是发展到严重阶段时，最佳的药物便是激素。 对于激素治疗不满意的患者，其他免疫调节药物也可以选择，比如抗TNF-α抗体英利昔单抗、麦考酚酸酯、他利莫司、环孢素等。 研究发现，肿瘤产生的关键，是少数肿瘤细胞能够逃逸CD8+T细胞的识别和杀伤。 肿瘤发生的根源，是肿瘤干细胞，这种细胞能够自我更新为关键的肿瘤细胞，具有极强的成瘤性。
抗肿瘤免疫的基本过程包括抗原提呈细胞（APCs）或肿瘤细胞向T细胞呈递抗原，接下来T细胞激活来对抗肿瘤细胞；此过程涉及众多共刺激因子和抑制因子，包括CD28、CTLA-4及PD-1等。 多年来，研究者对抗肿瘤免疫的理解有了巨大的进步，主要得益于在这些免疫细胞和其它类型的免疫细胞中发现的多种调节分子。 鉴于 TMUB1 在PD-L1 调节中的重要作用及其潜在的临床意义，研究人员探索了基于 TMUB1 的治疗策略。