肿瘤中存在的B细胞与黑色素瘤和肾细胞癌患者对ICB新辅助治疗的更好应答相关（Cabrita et al., 2020; Helmink et al., 2020）。 在应答者的肿瘤中，肿瘤浸润的B细胞群富集记忆性B细胞；相反地，在无应答的肿瘤中，初始B细胞数量更为突出（Helmink et al., 2020）。 同样，在软组织肉瘤中，富含B细胞的TLSs的存在与对PD-1抑制剂的更好应答相关（Petitprez et al., 2020）。 然而，可能包括许多潜在的机制，例如记忆B细胞和B细胞来源的细胞因子通过抗原呈递激活T细胞以及通过产生抗肿瘤抗体作出潜在贡献。 未来的研究需要确定这些细胞的确切作用机制以及在使用不同免疫检查点抑制剂情况下TLS的组分。
从免疫治疗刚刚开始应用到现在仍然有相当多的病人生存，而且生存质量非常好。 因此，对于非小细胞肺癌来说，免疫治疗今后很有可能是一种根治手段，我们确实已经看到了效果，所以大家要有信心。 免疫治疗 国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。 在我们人体中很多正常的细胞都会有突变的可能，即变成癌细胞的可能。
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比如，激活OX40和CD137，二者均为肿瘤坏死因子（TNF）超家族共刺激受体，能导致T细胞活化、增殖和存活；单独靶向或抑制OX40或CD137的单克隆抗体不但疗效不佳，而且可能促进肝脏毒性。 然而，OX40和CD137的双特异性抗体可促进FcRg交联非依赖性抗肿瘤活性，并可更多地限制肝损伤；目前正在开展运用双特异性抗体的临床试验 （Gaspar et al., 2020）。 目前已提出的一些潜在机制有助于解释一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中遭受到的毒副作用。 这些可能的毒副作用机制并不相互排斥，不同的免疫相关毒副作用可能存在不同的机制。
迄今，尚不清楚HPV通过何种细胞塑造这一免疫特征，以及通过何种互作方式来影响HPV相关口咽癌的抗肿瘤治疗效应。 使用抗原呈递细胞的其他潜在免疫耐受方法也正在临床试验中，包括使用间充质基质细胞和树突状细胞。 每种方法在“即用型 off-the-shelf”治疗的潜力、用当前基因方法修改细胞治疗的能力以及抑制机制（直接与旁观者）方面各有优缺点。
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对手术植入胶质瘤细胞的小鼠右额叶分析发现荧光增强与肿瘤密切相关（移植瘤）。 对CD8-/-荷瘤小鼠分析发现中枢神经中有多处PD-1抗体荧光，且HE染色显示荧光区含有胶质瘤，表明PD-1抗体能进入中枢神经系统穿透血脑屏障。 与鼠源性抗体相比人鼠嵌合型单克隆抗体能更有效地激活抗原递呈细胞（APCs）和T细胞，但仍可诱导抗人抗嵌合型抗体抗体的产生。 随着饮食结构和生活习惯的变化，结直肠癌在我国的发病率节节升高。 据统计，仅2020年，我国新患结直肠癌患者就有55万，占新确诊癌症人数的12.2%，而在所有的结直肠癌中，错配修复蛋白缺陷或微卫星高度不稳定结直肠癌约占10%-15%，如何提高这部分人群治疗效果、生存率等，一直是临床热切关注的问题。 目前，CAR-NK细胞治疗已经给人类抗癌带来了新的希望，相信未来，随着临床研究的深入开展，这一疗法有望在血液瘤和实体瘤领域呈现出更有前景的疗效。
正因为它堪称“奇迹”的临床试验结果，至少四家较早研发CAR-T疗法的公司已在纳斯达克上市。 在今年3月公布的数据中，FDA宣布他们一共收到了105份基于改造T细胞的调查性新药申请。 这意味着未来将有更多的临床试验将得以进行，这也会推动这项疗法的尽快获得审批。 MIT科技评论（MIT Technology Review）曾报道过这样一则新闻：一名20岁的青年Milton Wright自有就患有白血病。 在白血病第三次发作后，走投无路的他参加了CAR-T疗法的临床试验。
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人体的免疫系统依赖于复杂的制衡系统来保障对病原体（或肿瘤）产生有效免疫应答的同时保持对自身非肿瘤组织及一些共生生物的耐受。 ICB有可能打破这种稳态平衡，导致自身耐受性的丧失和异常的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关不良事件（irAEs）（图4）。 在纵向评估经纳武利尤单抗 （PD-1抗体） 治疗过程中的肿瘤遗传特征时发现，由于产生新生抗原的突变（而不是同义突变）减少，应答者的突变负荷降低 免疫治疗 （Riaz et al., 2017）。 对抗PD-1治疗的良好应答与肿瘤进化景观的重塑有关，包括一些克隆群体在治疗中无法检测到，而T细胞克隆却增加 （Riaz et al., 2017）。 在ICB治疗过程中，肿瘤与免疫微环境的相互进化及共同进化不仅可阐释对ICB的耐药机制，还可用于开发预测疗效的策略。
（1）生物应答调节剂 通常对免疫功能正常者无影响，但对免疫功能异常，特别是免疫功能低下者有促进或调节作用。 主要包括①微生物制剂，如卡介苗、短小棒状杆菌、伤寒杆菌脂多糖、链球菌低毒菌株、丙酸杆菌等；②激素，如胸腺素、胸腺生成素等。 吞噬性髓样细胞中适应性免疫应答特征评分与促肿瘤炎症基因特征谱评分比偏低是尿路上皮癌对PD-L1抑制剂耐药的另一个因素（Wang et al.，2021）。 该预防措施为了防止潜在的疾病表现和疫苗可能的不良反应发生混淆并预防潜在的疾病与疫苗不良反应的发生叠加。 对鸡蛋的其他反应（如血管性水肿，呼吸窘迫，头晕，反复呕吐和需要肾上腺素或其他紧急治疗的反应）：可以给患者接种与年龄相适宜的流感疫苗。
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所以现在也有一些研究人员呼吁在进行治疗前，先对患者进行基因检测，提前预判药物是否会有响应，做到真正的个体化治疗。 思路本身很简单，即先从患者体内抽取出T细胞，然后在体外培养。 免疫治疗 在培养过程中，我们用基因改造的方法，让这些T细胞表达一些特异的肿瘤抗原受体。 在体外大量增殖后，这些经过改造的T细胞就会被注射回患者体内，进而对表达这些抗原的癌细胞进行攻击。 在这个方向上，CAR-T是目前的热门，也就是嵌合抗原受体-T细胞疗法。
- 中国科学院大学（简称“国科大”）始建于1978年，其前身为中国科学院研究生院，2012年更名为中国科学院大学。
- 越来越多的证据表明，这些基质细胞也在免疫逃逸和ICB耐药性的机制中起重要作用（图2）。
- 主要包括①微生物制剂，如卡介苗、短小棒状杆菌、伤寒杆菌脂多糖、链球菌低毒菌株、丙酸杆菌等；②激素，如胸腺素、胸腺生成素等。
- 因此，靶向检查点路径的思路产生了新一代的免疫耐受控制药物（图2）。
- 现在指南已经将肺癌的免疫治疗提到一线治疗，包括免疫治疗单独使用，以及免疫联合化疗或者联合其他抗血管治疗药物。
- 获得性耐药（acquired resistance），肿瘤开始对于免疫治疗是有响应的，但是治疗一段时间后，肿瘤耐药，开始复发或者进展。
除了肿瘤细胞自身，肿瘤微环境中的其他抑制性免疫细胞，包括调节性T细胞（Treg），髓系抑制细胞（MDSC），M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，构成了肿瘤耐药的外在因素。 据悉，陆雪官教授团队目前主要聚焦HPV相关口咽癌的临床试验和转化研究，相继开展了以综合放化疗为主的、诱导化疗下降低后续化放疗强度的“IChoice”系列临床研究，其研究成果被2022年ASCO大会收录。 免疫治疗 此外，团队还在血浆游离HPV-DNA液体活检、影像组/转录组等多组学疗效预测等领域同时展开探索。 5）研究人员进一步分析PD-1抗体是否通过ADCC机制行使作用，ADCC分析结果显示PD-1抗体处理使细胞毒性明显增强。 体内重复使用大鼠抗小鼠PD-1抗体可触发抗大鼠体液反应，结果显示添加次级抗体后细胞毒性进一步增强，表明PD-1抗体通过ADCC机制消除表达PD-1的小胶质细胞/巨噬细胞。
免疫治疗: NEJM大综述:免疫治疗时代的免疫耐受
越来越多的证据表明肠道和肿瘤微生物群、压力和饮食在肿瘤免疫和ICB应答中发挥作用 （Helmink et al., 2020） ，由此为新兴辅助疗法奠定了基础。 免疫治疗 更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和全面验证可采取的方法，是开发和成功应用这些新兴策略的先决条件。 相关机制研究表明，Wnt诱导的趋化因子CCL4表达减少阻碍了CD103+DC细胞和T细胞向肿瘤微环境的募集（Spranger et al., 2015）。 谈及治疗方法，杨洁认为，对于慢性肾病，我们通常以肾小球滤过率60%分界，60%肾小球滤过率的肾功能大致是正常的，可表现为蛋白尿和水肿，如果控制不佳可能会进展为第三期、第四期甚至是第五期。 此时，我们需要尽快控制住原发疾病，改善贫血、血压异常的症状，一些冬虫夏草制剂在肾脏疾病的慢性期有一定的作用，我们应该好好地利用起来，针对病因，控制住慢性肾病进展。 少量硫柳汞继续用于成人接种的多剂次流感疫苗以及一些其他的疫苗中。