在某些實施例中，碳環基是未經取代之C3-10碳環基。 在某些實施例中，碳環基是經取代之C3-10碳環基。 如請求項37所述之化合物用以製備治療增殖性疾病之醫藥組成物的用途，其中對多種藥物有抗性之該癌症與β-微管蛋白突變有關。 本發明研究顯示，示例性化合物AS1712可直接靶向β-微管蛋白的秋水仙素結合位點，以分解微管，其隨後誘導有絲分裂停滯並活化細胞凋亡。 示例性化合物AS1712可克服MTA誘導的續發性抗藥性，包括β-微管蛋白改變及P-gp介導的多重抗藥性。 示例性化合物AS1712及如RJ-LC-15-8之示例性衍生物具有強大的癌症治療潛力。
除了惰性稀 釋劑，口服組成物可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香味劑。 在某些非口服投予之實施方式中，其將本文所述之共軛物與增溶劑混合，例如Cremophor®、酒精、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其混合物。 於某些實施例中，本發明之組成物被包覆於載體媒介物中，該載體媒介物可以是剛性液胞、彈性液胞、單層液胞、多層液胞、微脂粒、非離子體，前非離子體、傳遞體(transfersomes®)、醇脂體、L-595-PEG-8-L液胞、奈米乳劑、奈米微脂粒、奈米顆粒或其組合。 術語「抗微管藥物(microtubule-targeting agent)」或「MTA」是指靶向並干擾癌細胞微管、調節癌細胞微管之動力學、並因而導致有絲分裂停滯及隨後細胞凋亡之藥物。
舌下癌: 治療と生活
本發明領域具有通常知識者當可理解，本文中之「脂肪族」意涵包括，但並不限於，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及和環炔基基團。 同樣的語法亦適用於其它上位名詞，如「烯基」及「炔基」等。 除此之外，術語「烷基」、「烯基」及「炔基」等名詞也涵蓋經取代及未經取代基團。
於某些實施例中，本文所述之化合物係以有效量提供於醫藥組成物中。 於某些實施例中，該增殖性疾病為癌症，包括舉例如肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部癌、頸部癌、頭頸癌或血癌。 於某些實施例中，本文所述之套組包括一第一容器，其包含有本文所述之一化合物或醫藥組成物。 於某些實施例中，該疾病為癌症，舉例包括肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部癌、頸部癌、頭頸癌或血癌。 化合物或組成物可與一或多種額外醫藥劑同時或在其之前或之後給藥，其可用作例如聯合療法。
舌下癌: 治療
在某些情況下，舉例來說，當一或多個溶劑分子併於晶形固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。 舌下癌 代表性溶劑合物包含水合物、乙醇合物、以及甲醇合物。 含有一個雜原子之示例性3員雜環基包含，但不限於，氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙基。 含有一個雜原子之示例性4員雜環基包含，但不限於，吖丁啶基、環氧丙烷基及硫雜環丁基。 含有一個雜原子之示例性5員雜環基包含，但不限於，四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基、及吡咯-2,5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。 含有兩個雜原子之示例性5員雜環基包含，但不限於，二氧戊環基、氧硫雜呋喃基、二硫雜呋喃基及噁唑啶-2-酮(oxazolidin-2-one)。
於某些實施例中，至少一R1為-O(視情況經炔基取代之烷基)。 於某些實施例中，至少一R1為-O(視情況經炔基取代之C1-6烷基)。 於一些實施例中，至少一R1可為-N2(例如，-NH2或-NMe2)。 於一些實施例中，至少一R1可為-SRD1(例如，-SH或-SMe)。 「治療」一詞是指反轉、減緩或延遲本文所述之疾病的發生或抑制該疾病之進程。
舌下癌: 治療と生活
或者，至少95%(重量計)之顆粒的直徑大於1奈米，且至少90%(數量計)之顆粒的直徑小於6奈米。 乾燥粉末組成物可包含固體細粉稀釋劑(例如糖)，且為便於提供之單位劑量形式。 本文所述之醫藥組成物可透過藥理學領域已知之任何方法製備。
於某些實施例中，該醫藥上可接受之鹽為CH3SO2OH之鹽。 彼此不呈鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，而彼此呈無法重疊之鏡像物稱為「鏡像異構物」。 當化合物具有不對稱中心(例如，鍵結至四個不同基團)時，會產生一對鏡像異構物。 鏡像異構物的特點在於其不對稱中心的絕對組態，其可以Cahn及Prelog的R-和S-排序法則來闡述，或以分子旋轉偏光平面的方式指定為右消旋或左消旋(即，分別為(+)或(-)-異構物)。 掌性化合物可以個別鏡像異構物或其混合物的形式存在。 舌下癌 含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物」。
舌下癌: 治療
此等製劑可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於，調味劑(例如糖精鈉)、揮發油、緩衝劑、表面活性劑及/或防腐劑(例如羥苯甲酸甲酯)。 透過此給藥途徑提供之液滴可具有約0.1至約200奈米之平均直徑。 舌下癌 本文所述之醫藥組合物可製成、包裝成適用於藉由口腔來肺部投予之製劑，及/或依此進行販售。
- 羅丹明排出分析顯示，RJ-LC-15-8不能直接抑制KBtax細胞中之泵活性，但已知的P-gp抑制劑維拉帕米卻可以(圖10C)。
- 在某些實施例中，芳基是未經取代之C6-14芳基。
- 生物樣本之其它示例包含，血液、血清、尿液、精液、糞便、腦脊液、組織間液、黏液、淚液、汗液、膿液、切片組織(例如，外科手術切片或針穿刺切片)、乳頭 抽出物、乳汁、陰道液、唾液、刮取物(例如，頰部刮取物)、以及任何含有源自第一生物檢體之材料。
- 於一些實施例中，所提供之套組可視情況地更包含一第二容器，其包含一醫藥賦形劑，用以稀釋或懸浮本文所述之醫藥組成物或化合物。
- 互變異構物的確切比例取決於幾個因素，包括溫度、溶劑和酸鹼值。
在某些實施方式中，有效量是多劑量之本發明化合物的合併劑量。 「醫藥上可接受之鹽」一詞是指在可靠的醫學判斷範圍內，適合與人類及較為低等動物的組織接觸使用，而不會造成不適當的毒性、刺激性、過敏性反應等的鹽類，且符合合理的利益/風險比例。 本發明所屬技術領域具有通常知識者已知醫藥上可接受之鹽。 舉例來說，Berge et al.於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述之醫藥上可接受之鹽，其併於此做為標的參考且為參考目的。 本發明化合物之醫藥上可接受 之鹽包括衍生自合適無機及有機酸及鹼的鹽類。 醫藥上可接受、無毒酸加成鹽為胺基的鹽類，其係由胺基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)、或與有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)、或通過使用本領域中已知的其它方法(如離子交換法)而形成。
舌下癌: 治療と生活
當理解，一般來說，當本揭示內容或所述之態樣指的是包含特定元素及/或特徵時，本文所述之某些實施例或態樣是由該等元素及/或特徵所組成、或基本上由該些元素及/或特徵所組成。 「包含」、「包括」及「含有」應當被理解為開放式用詞，其允許包含額外的元素或步驟。 此外，除非另有所指，且本發明所屬技術領域具有通常知識者當可理解，在不同實施方式中，以範圍表示之數值可為該範圍內的任何特定數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。 此提供描述於本申請中之合成及生物實施例，以舉例說明本文提供之化合物、醫藥組成物及方法，且不以任何方式解釋為限制其範圍。 於某些實施例中，與有效量之本文所述化合物或醫藥組成物接觸的細胞是位於體外。 可使用本領域已知的方法從容易獲得的起始原料製備本文所述之化合物。
除非另有所指，否則每一雜環基可獨自視情況地被取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。 在某些實施例中，雜環基是未經取代之3-10員雜環基。 在某些實施例中，雜環基是經取代之3-10員雜環基。 舌下癌 「炔基」是指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、及視情況有一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基(「C2-20炔基」)。 在某些實施例中，炔基有2至10個碳原子(「C2-10炔基」)。
舌下癌: 治療
在某些實施例中，炔基有2至9個碳原子(「C2-9炔基」)。 在某些實施例中，炔基有2至8個碳原子(「C2-8炔基」)。 舌下癌 在某些實施例 中，炔基有2至7個碳原子(「C2-7炔基」)。 在某些實施例中，炔基有2至6個碳原子(「C2-6炔基」)。 在某些實施例中，炔基有2至5個碳原子(「C2-5炔基」)。
- 合適的溶劑合物包含醫藥上可接受之溶劑合物，且更包含化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。
- 於某些實施例中，該癌症與P-醣蛋白(P-gp)過度表達有關之對多種藥物有抗性。
- 陰離子型相對離子亦可為多價(即包含多於一個之形式負電荷)，例如二價或三價。
- C2-4炔基之示例包含，但不限於，乙炔基、1-丙炔基，2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及其類似者。
- 利用基於免疫螢光之微管聚合測定進一步證實，AS1712誘導微管的去聚合化。
化合物可達到有效量之準確量會隨著個體的不同而改變，其決定於例如個體的物種、年齡及一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定化合物之特性、給藥模式、及其類似者。 有效量可包含於單一劑量(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)中。 於某些實施例中，當多劑量投予至個體或施用於生物樣本、組織或細胞時，多劑量中之任二劑可包含不同或實質上相同劑量之本發明化合物。 舌下癌 於某些實施例中，當多劑量投予至個體或施用於生物樣本、組織或細胞時，多劑量投予至個體或多劑量施用於組織或細胞的頻率可以是每天3劑、每天2劑、每天1劑、每隔1天1劑、每3天1劑、每週1劑、每2週1劑、每3週1劑、或每4週1劑。 於某些實施例中，多劑量投予至個體或多劑量施用於組織或細胞的頻率為每天1劑。
舌下癌: 治療と生活
於某些實施例中，該癌症與P-醣蛋白(P-gp)過度表達有關之對多種藥物有抗性。 於某些實施例中，該癌症對一或多種抗微管藥物治療有抗性。 於某些實施例中，該一或多種抗微管藥物包括紫杉醇或長春花生物鹼。 於某些實施例中，該癌症對紫杉醇及/或長春花生物鹼有抗藥性。
