就此而言，可偵測部分可優先在光學上可偵測，諸如上文所描述之螢光或其他光學活性部分。 此類造影劑可有利地用於手術室，其中手術場地可用足以使得可偵測部分可偵測到之電磁輻射照明，諸如外科醫生可直接或經由監視構件(諸如屏幕/監視器)目測之螢光團或量子點。 此類造影劑之例示性用途一般包括例如內窺鏡及腹腔鏡外科手術，其中外科醫生可藉由內窺鏡、腹腔鏡或經皮構件經眼觀察造影劑之存在(或不存在)。 如本申請案中所使用之術語「醫藥組合物」係指正用於鑑別、預防或治療組織狀態或疾病之物質及/或物質之組合。 醫藥組合物經調配而適合於向患者投與以便預防及/或治療疾病。
用4.5 mL緩衝劑稀釋反應混合物，得到此等最終條件：在pH 5下之20 mM乙酸鈉、0.2 M N-乙醯基甲硫胺酸、6.5 mg/mL抗壞血酸鈉、0.5 mg/mL龍膽酸及0.1 mg/mL DTPA。 可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品-6522：將73 nmol/mL放射性化學前驅體6522 (上述實例5)、80 mM乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及7.8 GBq/mL177LuCl3(pH為4，總體積為0.26 mL)在70℃下在震盪下加熱15分鐘。 用2.34 mL緩衝劑稀釋反應混合物，得到此等最終條件：在pH 5下之8 mM乙酸鈉、0.2 M N-乙醯基甲硫胺酸、6.5 mg/mL抗壞血酸鈉及0.1 mg/mL DTPA。 在本文所描述之方法之一些實施例中，其他治療劑為抑制癌症幹細胞路徑之小分子。 在一些實施例中，其他治療劑為Hippo路徑之抑制劑。
此類藥劑在本文中稱為對比劑，使用其可藉由提高影像之不同區域之間的「對比度」而有助於區分影像之不同部分。 因此，術語「對比劑」涵蓋用於增強可在不存在此類藥劑之情況下產生之影像之品質之藥劑(如在例如MRI之情況下)，以及產生影像所必需之藥劑(如在例如細胞核造影之情況下)。 在本文所描述之方法之一些實施例中，其他治療劑包含諸如小分子之藥劑。 舉例而言，治療可涉及本發明之靶向FAP之藥劑與充當針對腫瘤相關抗原之抑制劑之小分子之組合投與，該小分子包括(但不限於) EGFR、HER2 及/或VEGF。
當於pH約3之水溶液中時，吾等在HPLC純化及後續凍乾過程之時間段期間未觀測到任何降解標誌。 對於長期儲存，目標化合物應於＜-15℃下之冷凍器中保持固體形式。 溶解度及儲存 在凍乾之後，目標化合物6555、6555LU或6555GA可容易溶於水中(溶解度＞50 mg/ml)。 在某些態樣中，在式A、B及/或C中，M為錒系元素，諸如225Ac、226Th及227Th，尤其225Ac或227Th。
在一些實施例中，組合療法使得其他治療劑之毒性及/或副作用降低。 套組及方法 本發明之又一態樣提供一種套組，其包含以下或由以下組成：式I-V中任一者之至少一種化合物；及用於診斷或治療疾病之說明書。 腫瘤潰爛 在較佳態樣中，醫藥組合物可包括可在製備之後及在投與之前抑制放射性藥品藥劑降解之一或多種穩定劑化合物。
特定言之，稱作癌症相關纖維母細胞之纖維母細胞亞群已知涉及腫瘤生長、遷移及進展。 因此，此等細胞代表診斷及抗腫瘤療法之有吸引力的靶標。 如請求項1之藥劑，其為造影劑，且其中R為選自以下之螢光部分：螢光蛋白、螢光肽、螢光染料、螢光材料或其組合。 一種用於診斷、造影或減少動物(較佳人類患者)組織過度表現FAP之方法，其包含向該動物投與如請求項1至40中任一項之化合物、藥劑或組合物中之至少一者。 在本發明之一些實施例中，本發明之靶向FAP之藥劑與CSF-1拮抗劑結合投與，諸如與CSF-1或CSF1R結合且抑制CSF-1與巨噬細胞上之CSF1R之相互作用的藥劑。 例示性CSF-1拮抗劑包括艾瑪圖單抗及FPA008。
術語「環烷基」及「雜環烷基」亦意謂包括其雙環、三環及多環版本。 另外，對於雜環烷基，雜原子可佔據雜環連接至分子之其餘部分的位置。 環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、螺庚基、螺辛基、螺辛基、螺壬基、螺壬基、螺癸基、螺癸基、螺癸基、螺癸基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基及其類似基團。 亦提供用於治療罹患腫瘤或癌症之個體的方法，其可包含向有需要之個體投與有效量之本文所揭示之一或多種化合物，包括式I至V中任一者之一或多種化合物。
另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。 舉例而言，在前藥與適合酶一起置放於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢地轉化成本發明之化合物。 在製造及使用前藥中所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。 對於涉及酯之前藥的一般論述參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 及Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier 。
在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為特異性結合CTLA-4之抗體。 在一些實施例中，結合CTLA-4之抗體為伊派利單抗 或曲美木單抗 (CP-675,206)。 在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為CTLA-4融合蛋白，例如KAHR-102。
「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他一般公認之藥典中列出的適用於動物，且更尤其適用於人類。 本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。 一般而言，所有物理形式皆等同地用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。 若可彼此獨立地選擇兩個或更多個基團或兩個或更多個殘基，則術語「獨立地」意謂基團或殘基可相同或可不同。
在另一實施例中，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烯基、環烯基、炔基中之氫原子可彼此獨立地經一或多個鹵素原子取代。 術語「芳基」較佳係指含有6個碳原子之芳族單環、含有10個碳原子之芳族雙環系統或含有14個碳原子之芳族三環系統。 較佳地，鏈包含1至9個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基，其一次或多次，例如1、2、3、4、5次間雜有相同或不同雜原子。 較佳地，鏈包含1至10個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，例如甲基、乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基或辛基。 如本文所使用，術語「DOTAGA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸之縮寫。
術語「螯合劑」或「螯合劑」在本發明之上下文中可互換使用且係指分子，經常有機分子，且經常路易斯鹼，其具有兩個或更多個可供用於金屬離子之未共用電子對。 術語「雙牙螯合劑」、「三牙螯合劑」及「四牙螯合劑」係指分別具有兩個、三個及四個可容易供用於同時供給藉由螯合劑配位之金屬離子之電子對之螯合劑。 通常，螯合劑之電子對與單一金屬離子形成配位鍵；然而，在某些實例中，螯合劑可與超過一種金屬離子形成配位鍵，其中多種結合模式為可能的。 在式V化合物之其他較佳實施例中，R為螯合劑且式I化合物包含放射性同位素。
治療性放射性同位素適當地可用於包括治療癌症之不同療法，且可尤其包括例如225Ac、68Ga、177Lu、64Cu、67Cu、131I、32P、90Sr、90Y、186Re、188Re及189Re。 如本文所使用，術語「纖維母細胞活化蛋白」亦以術語「seprase」已知。 纖維母細胞活化蛋白為具有二肽基肽酶IV 樣褶皺之均二聚體整體蛋白，其具有α/β-水解酶結構域及八葉β-槳式結構域。 如本文所使用，術語「胺基酸」係指含有一或多個胺基取代基，例如α-胺基、β-胺基或γ-胺基之任何有機酸，脂族羧酸之衍生物。 術語「炔基」係指含有具有一或多個參鍵之鏈或環之不飽和碳原子。
在某些態樣中，較佳放射性同位素包括225Ac或227Th。 在某些實施例中，放射性同位素為鹵素，諸如18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、131I及211At。 在某些態樣中，較佳放射性同位素包括18F、123I、124I、131I或211At。 在某些實施例中，放射性同位素在元素週期表之第13族至第16族中，諸如67Ga、68Ga、71Ge、72As、72Se、77As、110In、111In、113In、119Sb、121Sn、201Tl、203Pb、212Bi、212Pb及213Bi。 腫瘤潰爛 在某些態樣中，較佳放射性同位素包括68Ga、111In、212Pb或213Bi。 診斷性放射性同位素適當地可用於診斷性造影，且可尤其包括18F、123I、124I、125I、99mTc。
在一些實施例中，聚合物之分子量在約100 Da與約50,000 Da之間。 在一些實施例中，聚合物之分子量在約100 Da與約40,000 Da之間。 在一些實施例中，聚合物之分子量在約1,000 Da與約40,000 Da之間。
在一些實施例中，本文所揭示之靶向FAP之藥劑可單獨或與靶向療法結合使用。 在某些實施例中，本發明之藥劑為造影劑，其經選擇用作進行諸如切除、剝離、去除、移除或支架或其他原位裝置放置之影像引導手術之方法的部分。 舉例而言，可以足以使得優先定位於手術靶組織的量向患者(人類或獸醫學個體)投與藥劑，其中外科醫生在外科手術期間能夠偵測造影劑之存在或不存在。
- 溶離劑梯度為2% B持續前3分鐘，隨後2%至98% B歷經6分鐘，其維持後續5分鐘(0-3分鐘：2% B；3-9分鐘：2-98% B；9-15分鐘：98% B)。
- 在本發明之一些實施例中，本發明之靶向FAP之藥劑與間變性淋巴瘤激酶之抑制劑結合投與。
- 歸因於同位素之γ發射，有可能參見放射性標記材料累積於患者身體之處。
- 觀測到，小鼠皮膚在注射後4小時展示較高放射活性，其可歸因於尿液中化合物之分泌及具有放射性尿液之小鼠皮膚之污染物。
- 在一些實施例中，免疫反應刺激劑選自由以下組成之群：CD28促效劑、4-1BB促效劑、OX40促效劑、CD27促效劑、CD80促效劑、CD86促效劑、CD40促效劑及GITR促效劑。
- 此類調配物包括錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、於水或非水性培養基中之溶液或懸浮液或栓劑。
單光子發射電腦斷層攝影術為使用γ射線之核醫學斷層造影技術且能夠提供真實3D資訊。 歸因於同位素之γ發射，有可能參見放射性標記材料累積於患者身體之處。 正電子發射斷層攝影術為產生3D影像之核醫學造影技術且具有比傳統SPECT造影更高的靈敏度。
酸之5員至8員環； R3表示H或(C1-C6)烷基； R4不存在或表示一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基：(C1-C6)烷基、-OH、-NH2及鹵素； X表示O或S； L表示一鍵或連接基團。 177Lu-PNT2004 (-6522)以3種濃度提供，準備好注射(80 µL/小鼠)，且使用井式計數器(Capintec校準)#430×10測定注射劑量。 HEK-mFAP細胞株接種後4天量測動物體重並記錄，且監測直至注射放射性示蹤劑當天。 溶解度及儲存 在凍乾之後，目標化合物6952、6952LU或6952GA可容易溶於水中(溶解度＞50 mg/ml)。
化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性(諸如極性溶劑中之溶解性)，但出於本發明之目的，在其他方面鹽等效於化合物之母體形式。 如本文所使用，諸如例如「1至6」之定義長度範圍之界限值之措辭意謂1至6之任何整數，亦即，1、2、3、4、5及6。 換言之，由兩個明確提及之整數定義之任何範圍意謂包含且揭示定義該界限值之任何整數及該範圍中所包含之任何整數。
組合療法可允許各藥劑之劑量低於單一療法中所用劑量，藉此減少靶向FAP之藥劑之毒副作用及/或提高其治療指數。 在一些實施例中，組合療法包含影響免疫反應(例如增強或活化反應)之治療劑及影響(例如抑制或殺滅)腫瘤/癌細胞之治療劑。 在一些實施例中，過度表現FAP之組織為腫瘤，尤其實體腫瘤。 在一些實施例中，腫瘤為選自由以下組成之群的腫瘤：結腸直腸腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、乳房腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、胃腸道腫瘤、黑素瘤、子宮頸腫瘤、膀胱腫瘤、神經膠母細胞瘤及頭部及頸部腫瘤。 在本發明之一些實施例中，癌症為轉移性癌症，例如上文所描述之種類之轉移性癌症。
化合物 6952LU 使用具有UV偵測器(在215 nm處監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A管柱)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統進行LCMS方法。 6555GA 之化合物 使用具有UV偵測器(在215 nm處監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A管柱)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統進行LCMS方法。 6555LU 之化合物 使用具有UV偵測器(在215 nm處監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A管柱)之Hewlett Packard HP LC/MSD系統進行LCMS方法。
在本發明之一些實施例中，本發明之靶向FAP之藥劑與抗癌放射治療結合投與。 舉例而言，在本發明之一些實施例中，放射療法為外射束療法：一種將高能X射線束遞送至腫瘤位置的方法。 該射束在患者外部生成(例如藉由線性加速器)，且靶向腫瘤位點處。
在一些實施例中，藥劑為太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇；ABRAXANE)、DHA-太平洋紫杉醇或PG-太平洋紫杉醇。 腫瘤潰爛 在某些替代實施例中，抗有絲分裂劑包含長春花生物鹼，諸如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱或長春地辛或其醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 在一些實施例中，抗有絲分裂劑為驅動蛋白Eg5之抑制劑或有絲分裂激酶之抑制劑，諸如奧洛拉 A或Plk1。 在一些實施例中，其他治療劑為nab-太平洋紫杉醇。
固體組合物選自由以下組成之群：錠劑、包衣錠劑、粉末、顆粒、集結粒、膠囊、起泡錠劑或經皮治療性系統。 亦包含選自由以下組成之群的液體組合物：溶液、糊漿、輸液、萃取物、用於靜脈內施用之溶液、用於輸注之溶液或本發明之載劑系統之溶液。 腫瘤潰爛 可在本發明之上下文中使用之半固體組合物包含乳液、懸浮液、乳霜、乳劑、凝膠、液珠、頰內錠劑及栓劑。 佔腫塊大部分之腫瘤基質係為可用於遞送診斷及治療化合物之有吸引力的靶標。 本發明焦點尤其在於已知為癌症相關纖維母細胞之基質細胞亞群，該等細胞存在於超過90%上皮癌瘤中，該等癌瘤包括胰腺癌、結腸癌及乳癌。 癌症相關纖維母細胞特徵在於較高FAP表現，該FAP在成人正常組織中未偵測到，但與癌症患者之不良預後相關。