以此方式，模擬顆粒能準確地預測治療顆粒的器官分佈以提供認為適合治療顆粒的病患的數量的準確估計。 本發明係關於放射標記材料，其包含聚合物、放射性同位素、及固定劑，其中固定劑是能夠固定放射性同位素於聚合物之上或聚合物內，且其中固定劑是含有供電子基團的巨分子。 本發明也關於製作放射標記材料的程序、製備治療癌症及/或輻射成像的藥劑的放射標記材料的用途、以及放射標記材料在癌症的治療中的用途。 進一步描述固定劑固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內的用途。 在一實施例，根據上述第一態樣之放射標記材料進一步包括至少一個非放射性載體金屬。
在一實施例，合成聚合物是陽離子交換樹脂，其包含硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽的至少一個。 本發明係關於放射標記材料的製備，像是用於醫療應用的放射標記的聚合物。 特別是，本發明係關於在局部和標靶放射治療中、以及放射性成像中的放射材料的用途。 注意的是在來自無添加FeCl3所製作的聚合物微球的放射性同位素的活體內有微小的洩漏，相比於有添加FeCl3所製作的聚合物微球上的放射性同位素標記的明顯殘留。
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進一步，本發明的固定劑能夠同時固定適於成像及治療的一或多個放射同位素於聚合物上。 可被採用之成像技術能判定治療的放射暴露在病患身體內的精確位點，且因而能判定治療的有效度和對於未來治療的必要性。 固定劑是能夠固定放射性同位素於聚合物之上或聚合物之內的化合物。 固定劑優選地是包括供電子基團的巨分子，像是含有雜原子O、N、 S和P的基團。
Y-90被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上(50 mg; 腎惡性腫瘤 腎惡性腫瘤 Sirtex)，在如實施例2內所述，其使用單寧酸(西格瑪-奧格里奇)作為固定物。 表3顯示在如實施例2內所提到的步驟裡被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 也顯示在微球製備上浸出測試的結果，其步驟6之後執行7天。
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固定劑可使用同位素如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18與At-211放射標記。 因此，在用於成像和治療的聚合物微球上可獲得足夠的特異活性(每單位質量放射性)，使微球的數量能被最小化。 這避免使用過多數量的微球以達到成像或治療劑量，其可能反而藉由在血管內產生微球的局部累積或叢聚而降低成像解析度和治療效率。 進一步，減少從微球浸出治療同位素降低了在非標靶器官內不想要的組織損害。 單光子放射斷層掃描成像(Single-photon emission computed tomography，SPECT)為使用伽瑪射線之核醫學斷層成像技術，且其能夠提供真實3D資訊。
- 特別是，固定劑能夠結合最適的成像同位素(像是用於SPECT及/或PET)和最適的治療同位素(像是軟或硬貝他源)於一材料內。
- 本發明係關於放射標記材料的製備，像是用於醫療應用的放射標記的聚合物。
- 舉例來說，本發明的固定劑是能夠將重要和臨床有用的鎵同位素，Ga-67 (用於SPECT成像)以及 Ga-68 (用於PET成像)與聚合物結合。
- 在一實施例，放射標記為I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18及/或 At-211。
- 如申請專利範圍第20項或第21項所述之放射標記材料，其中放射標記為I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18及/或 At-211。
放射性元素通常具有短半衰期，且放射性材料的製造與對病患的施用之間的過渡時間可造成活性的明顯損耗。 這反過來導致對醫院和病患來說，與放射性材料的製造與移置相關的高成本。 放射性材料往往只能容納一個特定的放射性元素，而非兩個或更多個放射性元素，其可能限制治療方案的變通性。 本發明的聚合物可為具有與血液有生物相容性(即，不促進藉由所謂內在路徑的血液凝集、或藉由血小板黏附的促進的血栓)的表面之任何聚合物。 本申請案主張於2013年7月1日申請之美國專利申請案件號碼61/841,921之優先權，其全部內容於此併入作為交互參照。
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聚合物微球尺寸應適當，以提供在器官的微血管網的有限直徑的積存。 腎惡性腫瘤 微球優選地具有2和200微米之間、在10至50微米之間、高達35微米或在25至35微米之間的中值粒徑。 含有放射性核素微球的範例在美國專利申請號11/192,299內被描述。
本發明進一步提供針對癌症的治療的方法，該方法包括施以根據本發明和如上所述的有效量的放射標記材料予需要其的病患。 本發明的放射性材料可包含至少兩個放射性同位素的組合以能夠成像及/或治療。 放射性同位素的組合可選自Ga-68與Lu-177；Ga-67與Y-90； Ga-68與Y-90；In-111與Y-90；Tl-201與Y-90；Lu-177與Y-90以及Ga-67與Tb-161。 聚合物也可以其他臨床上有用的非金屬同位素放射標記，像是被鹵化，以提供成像及/或治療。 優選地，聚合物可被放射標記以提供SPECT 及/或 PET成像。 舉例來說，聚合物可使用同位素如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18與At-211放射標記。
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正子放射同位素也能被使用於和CT結合以提供標記的醫療裝置的解剖學分佈的3D成像。 在本發明的第三態樣，提供固定劑的使用以固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內，其中固定劑、放射性同位素以及聚合物是根據本發明之第一態樣。 在一實施例，供電子基團包括O、N、S和P的至少一個。 在一實施例，固定劑是選自單寧、單寧酸、以及茶黃素-3-五倍子酸鹽。
本發明的固定劑能夠固定一或多個放射性元素於聚合物上，其各產生不同程度和類型(像是伽瑪和貝他輻射) 的輻射且具有不同的半衰期。 因此，本發明的放射標記材料可包括放射性同位素以能夠成像(像是藉由SPECT或PET)及/或使放射性同位素能夠治療。 因此，相同的聚合物顆粒可被用於調查成像程序(即，如同「模擬」顆粒)和治療程序。
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特別是，固定劑，像是單寧酸，可以碘的同位素碘化，其提供放射治療(I-131及I-132；I-131可被使用於貝他治療)及/或SPECT成像(I-123與I-131)。 固定劑也可以其他臨床上有用的非金屬同位素放射標記，像是被鹵化，以提供成像及/或治療。 優選地，固定劑可被放射標記以提供SPECT 及/或 PET成像。
選擇性體內放射治療(Selective Internal Radiation Therapy，SIRT)包含透過導管將聚合物微球給藥進入供應至標靶器官的血液供應中，因而針對性地提供直接對腫瘤體內放射治療。 這提供了優點在於輻射是優選地以緩慢且連續的方式遞送至標靶器官。 其亦可能使用合適的藥物操控血液供應，以增加對標靶器官(而非周圍健康組織)的輻射程度。 如先前所描述的，本發明的固定劑大幅地防止浸出，且所以一旦微球到達標靶器官，合適的輻射會被遞送至該腫瘤。
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表6顯示在整個程序的每個步驟被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 同位素被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上 ，如實施例2內所描述，其使用非放射性三氯化鎵作為載體以及單寧酸作為固定物。 表5顯示在整個程序的每個步驟被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 同位素被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上 ，在如實施例2內所描述，其使用非放射性三氯化鎵作為載體，且單寧酸作為固定物。
- 本發明的放射標記材料可包含放射性金屬同位素(舉例來說， 用於治療的用途的Y-90)與放射標記固定劑(舉例來說，用於成像的用途之以I-123碘化的單寧酸)的組合。
- 在一實施例，合成聚合物是陽離子交換樹脂，其包含硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽的至少一個。
- 在本發明內使用的聚合物微球包括那些使用在SIR-spheres® (SIR-spheres®是 Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd的註冊商標) 微球的製造中的微球，其為以由聚苯乙烯磺酸鹽組成的微球為基礎的樹脂。
- 同位素被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上 ，如實施例2內所描述，其使用非放射性三氯化鎵作為載體以及單寧酸作為固定物。
- 於室溫溫柔地混合1小時之後程序繼續如實施例2的步驟3。
- 在本發明的第五態樣，提供癌症的治療之方法，該方法包含施以有效量的根據本發明之第一態樣的放射標記材料至需要其的病患。
- 在一實施例，非放射性載體金屬能夠MRI成像及/或X-射線相比成像(X-ray contrast imaging)。
優選地，合成聚合物是含有陰離子取代基團的陽離子交換樹脂，像是硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽，以結合至陽離子放射性金屬同位素。 正子放射斷層掃描(Positron emission 腎惡性腫瘤 tomography，PET)是產生3D圖像並較傳統SPECT成像具有高敏感性的核醫學成像技術。 系統偵測被引入身體裡的正子發射放射性核種(追蹤物)間接發射的伽瑪射線對。 身體內的追蹤物濃度的3D成像接著被電腦分析建構，且該3D圖像通常藉由在相同掃描期間，於相同機器內，於病患上執行的CT X-射線掃描的輔助來完成。
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表4顯示在整個程序的每個步驟中被固定的微球上的初始同位素負載的百分比。 本發明可進一步包括至少一個非放射性、非毒性載體金屬的用途。 這些載體金屬有助於大幅減少從聚合物的放射性同位素浸出。 舉例來說，載體金屬可選自Bi、Fe、 Ga、及 Y (參見，例如，第1圖)，例如，載體金屬可為Bi、或可為Fe、或可為Ga、或可為Y。
在一實施例，放射性同位素的組合係選自Ga-68及Lu-177；Ga-67及Y-90；Ga-68及Y-90；In-111及Y-90；Tl-201及Y-90；Lu-177及Y-90及Ga-67及Tb-161。 在一實施例，聚合物及/或固定劑被放射標記以能夠成像及/或治療。 在一實施例，成像包括SPECT成像，及/或PET成像。 在一實施例，放射標記為I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18及/或 At-211。 在一實施例，用於成像的聚合物及/或固定劑是以I-123放射標記，且放射性同位素是用於治療的Y-90。 以下表3顯示以醫學上重要的Y-90同位素之微球的放射標記，其使用放射化學分級Y-90氯化物溶液(Perkin-Elmer公司)作為同位素源。
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如前申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其中該放射性同位素是Ga-67、In-111、Lu-177、Tl-201、或 Y-90。 本發明也提供固定劑以固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內的用途，其中固定劑、放射性同位素和聚合物如上所述。 固定劑在酸的pH值作用，以使得放射性同位素不被聚合物陰離子基團替換。
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此相對長的半衰期是優點，因為在放射性元素內有明顯活性的損耗之前，放射標記材料的製成和對病患的施藥之間有更多有效的時間，從而導致較低的相關成本。 在一實施例，聚合物是具有介於2至200微米之間的中值粒徑的顆粒微球的形式。 放射性核素在裝置上不完整的滯留可能造成放射性核素在到達標靶器官之前滲入健康、非癌化的組織。 因此期望盡可能地具有對輻射的劑量的最大控制，以優先於健康器官地遞送輻射至標靶器官。 鉍離子立即形成鮮奶油狀沉澱物；鐵離子立即形成重藍黑色膠體，以及釔離子起先並無明顯的變化，但3分鐘之內形成灰色混濁膠體。
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雖然有作為黑墨形式的單寧酸鐵的歷史資料，且對於作為藥品之單寧酸鉍，在現代醫學中，單寧酸與現用作為放射同位素的金屬陽離子的反應還是鮮為人知。 在本發明內使用的聚合物微球包括那些使用在SIR-spheres® (SIR-spheres®是 Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd的註冊商標) 微球的製造中的微球，其為以由聚苯乙烯磺酸鹽組成的微球為基礎的樹脂。 本發明的優選組合包括Ga-67 (SPECT成像) 與Lu-177 (貝他治療)； Ga-67 (SPECT 成像)與Y-90 (貝他治療)；以及 Ga-68 (PET成像)與 Y-90 (貝他治療)。
支架可與用於血管內近程放射治療的放射同位素一起使用，以防止在短的手術後期間再癒合，在其中支架包括放射同位素以抑制平滑肌肉細胞的增殖。 固定不同放射性同位素的能力也能達到更全面的癌症治療程序。 固定劑能被量身訂製以切合將被固定的放射性同位素，且可方便地選擇同位素或同位素組合以切合癌症的類型和體內腫瘤的位置。
因此本發明的目的在於提供克服上述問題之用於治療癌症的一種放射性標記材料。 特別是，期望發展治療性微球的後續器官分佈可被更準確地預測的一種方法。 腎惡性腫瘤 腎惡性腫瘤 進一步，如果治療性微球被施用，理想的是具有用於確定在患者身體中輻射暴露的確切部位的可靠方法，以確定治療的有效性及對未來治療的必要性。 為了解決差成像的問題，「模擬 」微粒可被施加至治病患以作為在任何治療的微球被施用之前的調查程序。 模擬微球具有與治療的微球相似的中值粒徑但由與治療的微球相異的材料組成，且可以Tc-99m標記， Tc-99m適於伽瑪成像技術。 舉例來說，以Tc-99m標記的熱聚白蛋白(heat-aggregated albumin，MAA)可被施用於肝癌患者以作為在施用任何治療的微球之前的調查程序。