可成功地乾燥黏性產物，且該方法係用於乾燥熱敏感性產物之理想方法並可改良香氣滯留。 在一較佳實施例中，藉由本文所述方法製備的固體分散體呈現預定水平之物理及/或化學穩定性。 例如，當在密閉防水容器(例如，琥珀玻璃瓶或高密度聚乙烯容器)中於25℃下儲存時，固體分散體保留約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、或約99%之非晶形VX－950。 ★未能通過再認證的檢測實驗室，則被降為第一級實驗室或第二級實 驗室。 第一級實驗室暫停進行國際性檢測資格，但可對在其所在國產 生的檢體進行初步檢測，檢測為陽性的a瓶檢體必須經國際奧會承認 的檢測實驗室再確認，b瓶檢體必須送交國際奧會承認可確認a瓶檢體 的實驗室分析鑑定。 如請求項48之方法，其中該水溶性或部分水溶性聚合物係纖維素衍生物；乙基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮 ；聚乙二醇；聚乙烯醇；丙烯酸酯；或環糊精或其共聚物和衍生物。
在某些實施例中，此可能有助於提供相對穩定的固體(例如，噴霧乾燥)分散體血液水平。 腎上腺皮質類固醇 可使用本文所述形成含有非晶形化合物之組合物的FSD方法測試候選聚合物(或其他組份)之適宜性。 可對候選組合物之穩定性、晶體形成抗性、或其他性質進行對比並將該候選組合物與參考製劑對比，參考製劑可為(例如)本文所述製劑，例如，含有相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)之製劑。 腎上腺皮質類固醇 例如，約83%之非晶形VX－950、約17%之HPMCAS或結晶VX－950之製劑。 在另一實施例中，本揭示內容包括相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)及至少兩種纖維素聚合物(例如，HPMC及/或HPMCAS聚合物)之固體分散體(例如，聚結產物)。
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為了評價溶劑之適宜性，可在保持所有其他加工參數不變時改變溶劑選擇。 腎上腺皮質類固醇 將利用此改變溶劑自噴霧乾燥獲得之分散體的性質(例如，密度)與依照本揭示內容利用本文所述溶劑(例如，水作為非揮發性溶劑)製備之分散體的性質對比，且可實施評價以確定該溶劑變化是否有利，例如，若此變化可提升期望性質(例如，提高體積密度)，則該變化可為有利的。 亦以類似方式，例如，藉由對比所得產物與利用本文所述量之本文所述溶劑(例如，1%之水作為非揮發性溶劑)生成之產物來評價所用數量之給定溶劑(例如，水作為非揮發性溶劑)。
包含該固體分散體之醫藥組合物(例如，片劑)通常含有醫藥上可接受之載劑、黏結劑/稀釋劑、表面活性劑、崩解劑、流動劑、潤滑劑、或媒劑(或載劑)。 2.該聚合物或組合中若干聚合物應為相對非吸濕性的。 舉例而言，當在標準條件下儲存時，該等聚合物可吸收小於約10%之水，例如，小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%或小於約5%、小於約4%、或小於約3%之水。 較佳地，當在標準條件下儲存時，該聚合物或若干聚合物可實質上不含吸收水。
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4)乾燥顆粒係藉由旋風分離器藉助慣性自過程氣體分離並將其收集於聚乙烯袋中。 隨後過濾出該過程氣體中之微細顆粒並冷凝以去除加工溶劑。 9)安裝噴霧系統SK－MFP壓力噴嘴並測試其是否可藉助平衡溶劑進行適當地噴霧。 (亦可使用噴嘴48/21、50/21或52/21)。 4)將VX－950藥物填充至主要的溶液反應器中(參照表1)。 該表面活性劑亦可為脂質或脂肪酸，例如二棕櫚醯磷酸膽鹼或類似脂質類(DAPC、DSPC、DPPG等)。
此等脂質可自(例如)Genzyme或Avanti Polar Lipids藥廠，以合成方式獲得。 SLS(例如，Sigma或Fischer藥廠)及維他命E TPGS為較佳。 在最佳實施例中，該分散體包括約49.5%之VX－950、約49.5%之HPMCAS、及約1%之SLS。 本文所用「難溶性藥物」意指基本上完全不溶於水或極少量溶於水之藥物。
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舉例而言，醇類可與相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)反應，形成縮酮。 因此，當製備含有相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)之進料溶液時，不會與該化合物反應(特定言之，形成縮酮)之聚合物為較佳。 由於某些化合物(例如，VX－950)之反應性，本揭示內容中用於製備含有此化合物之進料溶液之數種聚合物中所用或作為聚合物之較佳聚合物不包括聚乙二醇(例如，PEG 8000)(即，不包括具有游離羥基部分之聚合物)。
可以與用於測試溶劑之所述方式類似的方式測試適用於本揭示內容之候選表面活性劑(或其他組份)及候選數量。 表面活性劑(例如，SLS或維他命E TPGS)之量可佔固體分散體總重量之介於約0.1%至20%之間。 較佳地，該量係自約1%至約20%、約1至約15%、約1至約10%，更佳為自約1至約5%，例如，約1%、約2%、約3%、約4%、或約5%。 溶劑之去除可能需要後續乾燥步驟，例如，塔盤乾燥、流化床乾燥(例如，自約室溫至約100℃，如約60℃)、真空乾燥、微波乾燥、旋轉鼓式乾燥或雙錐形真空乾燥(例如，自約室溫至約100℃，如約60℃或更低)。
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適於與該化合物組合使用以(例如)形成諸如非晶形固體分散體等固體分散體(例如，聚結產物)之一種、一種以上、或所有聚合物應具有一種或多種下列性質：1.該聚合物或組合中若干聚合物之玻璃態轉變溫度應具有較該化合物玻璃態轉變溫度低至少約10－15℃之溫度。 腎上腺皮質類固醇 較佳地，該聚合物或組合中若干聚合物之玻璃態轉變溫度高於該化合物之玻璃態轉變溫度，且通常較藥物產物之期望儲存溫度高至少50℃。 例如，高至少約100℃、至少約105℃、至少約105℃、至少約110℃、至少約120℃、至少約130℃、至少約140℃、至少約150℃、至少約160℃、至少約160℃、或更多。 在一個實施例中，一種聚合物或數種聚合物、或本揭示內容之數種聚合物中之一種或多種聚合物能夠溶於水性介質中。 該(等)聚合物之溶解性可不依賴於pH或依賴於pH。
- 而且，不受限於理論，與存在一種聚合物時產生的結晶量或結晶率相比，數種聚合物之存在可能有助於阻止、減少、或減緩相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)之結晶量或結晶率。
- 較佳地，該量係自約1%至約20%、約1至約15%、約1至約10%，更佳為自約1至約5%，例如，約1%、約2%、約3%、約4%、或約5%。
- 舉例而言，該(等)聚合物可阻止至少一部分(例如，約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、或更大)化合物自非晶形轉變成結晶形式。
- 在某些較佳實施例中，該聚合物係HPMCAS或係HPMC及HPMCAS之混合物。
- 在某些實施例中，該溶劑係包含至少一種非揮發性溶劑之若干溶劑的組合。
- 非揮發性溶劑之實例包括諸如冰醋酸等有機酸、DMSO、DMF、及水。
由於VX－950之反應性，包含VX－950之實施例中較佳聚合物不包括聚乙二醇(例如，PEG 8000)(即，不包括具有游離羥基部分之聚合物)。 在某些實施例中，非揮發性溶劑係存於溶劑混合物中之組份。 腎上腺皮質類固醇 舉例而言，非揮發性溶劑係作為以自約1重量%至約20重量%(例如，自約1%至約5%、自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自約5%至約10%)存於溶劑中之組份存在。 在另一實施例中，非揮發性溶劑(例如，水)係以介於約0%與約5%之間(例如，約1%)之量存在。
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在某些實施例中，數種聚合物可包括一種或一種以上纖維素聚合物。 舉例而言，噴霧乾燥分散體可包括兩種纖維素聚合物，例如，HPMC及HPMCAS。 在某些實施例中，該固體分散體包含HPMC及HPMCAS之混合物。 分散體中所用各聚合物之量可有所不同，且各聚合物彼此間之比例亦會不同。 舉例而言，分散體可包括自約0重量%至約100重量%之第一聚合物(例如，HPMC)及自約0重量%至約100重量%之第二聚合物(例如，HPMCAS)(其中兩種聚合物之重量百分比係分散體中所存在聚合物總量之總計100%)。 舉例而言，在含有聚合物之VX－950固體分散體中，以所添加聚合物之總量計，第一聚合物係以約33%之量存在且第二聚合物係以約67%之量存在。
所得藥物產物可(例如)具有約0.25至約0.50(例如，約0.35至約0.45，如約0.37或約0.41)之體積密度。 所得藥物產物可(例如)具有約35至約55(例如，約40至約50，如約43或約47)之d50。 在較佳實施例中，該固體分散體產物係非晶形固體分散體。 含有相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950)之固體分散體(例如，聚結產物)可含有數種聚合物。
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作為另一實例，HPMCAS可提供增強物理穩定性及減少腸液(例如，禁食或進食腸液)及擬腸液(「SIF」)(例如，禁食或進食SIF)中之結晶量(例如，相關化合物(例如，藥物，例如，難溶性藥物，如VX－950))。 因此，可改進相關化合物(例如，藥物，例如，難溶性藥物，如VX－950)之生物利用度、溶解度及吸收中的一或多個性質。 在某些情況中，溶劑可與正在經噴霧乾燥之材料(例如，相關化合物，如藥物或治療劑)反應。 因此，在某些實施例中，在製備含有相關化合物之進料溶液時，不與該化合物反應之溶劑為較佳。
- 在某些較佳實施例中，該表面活性劑係以佔分散體之小於約10重量%，例如，小於約9重量%、小於約8重量%、小於約7重量%、小於約6重量%、小於約5重量%、小於約4重量%、小於約3重量%、小於約2重量%、或約1重量%存在。
- 位於該室底部之流化床中濕粉末的劇烈流化，加上細粉自旋風分離器附件再循環造成負載有粉末之蒙氣中產生噴霧乾燥。
- 舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0.1%至約15%之冰醋酸(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約3%至約12%之冰醋酸)。
- 自該說明內容及申請專利範圍可理解本發明之其他特徵、目標及優點。
- 儘管本揭示內容之實施例係指非揮發性溶劑與噴霧乾燥之使用，但應理解流化噴霧乾燥過程亦適用且可用於本文所述實施例。
- 利用壓力噴嘴系統(Spraying Systems Maximum Free Passage SK－MFP Series類、孔徑48－54、中心尺寸21)。
在某些實施例中，小於10%之負載可導致輕質或多孔分散體或低體積密度及不可接受之長運行時間。 一般而言，固體含量之上限受製於所得溶液之黏度(例如，抽運能力)及溶液中各組份之溶解性。 一般而言，溶液之黏度可決定所得粉末產物中顆粒之大小。 在某些實施例中，該溶劑係包含至少一種非揮發性溶劑之若干溶劑的組合。 舉例而言，該溶劑係包含揮發性溶劑及非揮發性溶劑之若干組份的組合。
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舉例而言，聚合物可與相關化合物(例如，藥物)一起存於進料溶液(例如，將藉由FSD加以乾燥者)中。 不受限於理論，與不存在聚合物時產生的結晶量或結晶率相比，聚合物之存在可能有助於阻止、減少、或減緩相關化合物(例如，藥物)之結晶量或結晶率。 舉例而言，與不存在聚合物時之結晶量相比，當使用聚合物時，結晶量可減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。 舉例而言，一種聚合物或數種聚合物可防止藥物在水性介質(例如，胃液及/或腸液)中結晶。 舉例而言，HPMC可能有助於減少低pH中(例如，腸液中)之結晶量(例如，相關化合物(例如，藥物，例如難溶性藥物，如VX－950))。 HPMC在胃液(例如，禁食或進食胃液)及擬胃液(「SGF」)(例如，禁食或進食SGF)中可提供保護。
關鍵過程控制及參數關鍵過程控制及參數為噴霧乾燥及雙錐形乾燥過程二者所需。 B)倘若粒度分佈及密度不在可接受標準範圍內及不接近目標(參照表11)，則按照需要對該過程實施優化(藉由改變下列設置之一或多個：出口溫度、進料壓力、或冷凝器溫度)。 4)將VX－950藥物填充至主要的溶液反應器中(參照表7)。 關鍵過程控制及參數對於噴霧乾燥及雙錐形乾燥過程二者需要關鍵過程控制及參數。 B)倘若粒度分佈及密度不在可接受標準範圍內及不接近目標(參照表6)，則按照需要對該過程實施優化(藉由改變下列設置之一或多個：噴嘴、出口溫度、進料壓力)。
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非揮發性溶劑之實例包括諸如冰醋酸等有機酸、甲苯、DMSO、DMF、及水。 溶劑之選擇至少一定程度上取決於溶劑中組份(例如，藥物或其他治療劑)之溶解性及/或該組份(例如，官能團)與特定溶劑之反應性。 腎上腺皮質類固醇 本文所用術語「非揮發性溶劑」係指在1 atm下具有大於80℃之沸點的液體。 在其中VX－950正在經噴霧乾燥或經受流化噴霧乾燥之其他實施例中，較佳溶劑包括二氯甲烷、丙酮及水之混合物。 在某些實施例中，該溶劑亦包括揮發性溶劑或可溶解或懸浮該藥物及聚合物之若干溶劑的組合。 腎上腺皮質類固醇 在某些較佳實例中，該溶劑或溶劑組合可完全溶解該藥物及聚合物。
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在受控溫度及氣流條件下自該等微滴蒸發濕份並形式乾燥顆粒。 然而，應瞭解，可在不違背本揭示內容之精神及範圍下，作出各種修改。 當患者病況好轉時，若需要，可投與維持劑量的本揭示內容之化合物、組合物或組合。
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在某些實施例中，該溶劑系統提供在至少約5秒、至少約7秒、至少約10秒、至少約12秒、至少約15秒、至少約20秒或更長時間後固化的顆粒。 一種醫藥組合物可藉由對包含藥物(例如，VX－950)、適宜聚合物及適當溶劑系統之混合物實施噴霧乾燥來獲得。 噴霧乾燥係一種涉及含有(例如)固體及溶劑之液體混合物霧化及溶劑去除的方法。 在另一態樣中，本揭示內容提供一種用於製備VX－950之固體分散體的方法，其包括：a)形成或提供VX－950、至少一種纖維素聚合物及溶劑之混合物，其中該溶劑包括水；並b)對該混合物實施噴霧乾燥以形成包含VX－950之固體分散體。 、二甲基甲醯胺及水所組成之群之非揮發性溶劑之若干溶劑之組合中之混合物，以形成含該VX-950、一或多種聚合物及溶劑之混合物；及對該混合物實施噴霧乾燥以獲得固體分散體。 舉例而言，增加溶劑中高沸點(或非揮發性)溶劑組份之量可增加固化及/或乾燥所得噴霧乾燥顆粒所需時間長度。
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在某些較佳實施例中，該分散體進一步包括其他微量成份，例如，表面活性劑(例如，SLS或維他命E TPGS)。 在某些較佳實施例中，該表面活性劑係以佔分散體之小於約10重量%，例如，小於約9重量%、小於約8重量%、小於約7重量%、小於約6重量%、小於約5重量%、小於約4重量%、小於約3重量%、小於約2重量%、或約1重量%存在。 在又一實施例中，該聚合物或數種聚合物中之一種或多種聚合物係不溶性交聯聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮(例如，克洛帕維酮)。
如請求項20之方法，其中該水溶性或部分水溶性聚合物 係纖維素衍生物；乙基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙二醇；聚乙烯醇；丙烯酸酯；或環糊精或其共聚物和衍生物。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份之數量應端視所治療受試者及特定投與方式而變化。 典型的製劑將包含自約5%至約95%之活性化合物(w/w)。