在一些实施方案中，在给药周期过程中可以以比维持剂量小约15倍的剂量递送引发剂量。 在一些实施方案中，在给药周期过程中可以以比维持剂量小约20倍的剂量递送引发剂量。 在一些实施方案中，在给药周期过程中可以以比维持剂量小约50倍的剂量递送引发剂量。
图2的图C显示了由各种浓度的化合物A诱导的IL-6产生。 比如脚趾的根部粗壮、增生，看起来就如同鼓槌一般，同时脚指甲也出现了隆起变形，在临床上有很多肺癌患者都出现了杵状指，所以一旦发现脚趾变形就需要提高警惕，及时筛查癌细胞。 脚癌 皮肤癌中最常见的一种就是黑色素瘤，所以如果在指甲、甲床、脚心、手心或身体其他部位发现黑色的斑，应该引起警觉。
在某些实施方案中，患者已经经历了至少一个用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗的周期。 特别而言，对于已获商业批准的免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂)，患者经历了至少一个根据免疫检查点抑制剂的批准标签的给药周期。 在一些实施方案中，在施用化合物A之前，患者已经经历了2至20个用免疫检查点抑制剂治疗的周期。 在一些实施方案中，在疾病稳定后，将化合物A施用于正经历免疫检查点抑制剂疗法的癌症患者。 在一些实施方案中，在患者的癌症已经生长用免疫检查点抑制剂难治之后，向该癌症患者施用化合物A。
在一些实施方案中，化合物A可以按照本申请中所公开的剂量水平或特定给药方案进行施用，所述剂量水平或特定给药方案导致缩小或根除原发性肿瘤并源自原发性肿瘤的发展性转移。 如果在肿瘤从组织扩散到机体的其他部分之前施用，则化合物A还可以防止转移的形成。 如实施例5-9和图3-10中所示，化合物A的施用在根除原发性肿瘤和发展性转移方面是高度有效的。 已经发现，在免疫检查点抑制难治的某些肿瘤中，化合物A可以与免疫检查点抑制剂一起，以小于化合物A作为单一疗法施用时治疗患者所需剂量的剂量施用。 因此，可以施用组合疗法而不会在患者中引起有害炎症反应，当作为单一疗法使用时较高剂量的化合物A可能引起该有害炎症反应。 近年来，通过围绕免疫介导的肿瘤破坏的激活的替代方法已经获得了显著的成功。
例如，化合物A和免疫检查点抑制剂二者都可以在相同的给药周期中施用。 在一些此类实施方案中，癌症患者先前既未接受用化合物A的疗法，也未接受用免疫检查点抑制剂的疗法。 因此，化合物A可以与癌症治疗的其它治疗方法，例如在抗肿瘤疗法、与免疫检查点抑制剂的组合疗法、其它化学治疗剂、激素、抗体药剂以及手术和/或放射治疗中一起使用。 因此，在一方面，本公开提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括施用包含药学上可接受量的化合物A的药物组合物。 在另一方面，本公开提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括施用包含药学上可接受量的化合物A的药物组合物。
以0.1和/或0.5mg/kg的剂量在小鼠中研究了皮下、静脉内或肿瘤内施用的化合物A的非临床药物动力学。 在向雄性小鼠皮下注射0.5mg/kg化合物A后，基于与静脉内AUC0-t相比的皮下AUC0-t，化合物A的生物利用度值为1.21，表明化合物A是高度生物可利用的。 此外，化合物A以1010mL/h/kg的清除率、约15分钟的t1/2和255mL/kg的分布容积快速清除系统隔室。 在雌性B16F10荷瘤小鼠中经肿瘤内施用后，化合物A在血浆中也是高度生物可利用的，在0.1和0.5mg/kg的剂量下，Frel值分别为105％和112％。
在雄性中给药后6小时和在雌性中给药后1.5小时、3小时和6小时注意到TNFα水平升高。 在整个时间过程中没有注意到IP-10的显著升高。 当以1毫克/千克/天施用时，化合物A在给药后1.5小时和3小时没有引起IFNα水平的显著变化，但在雄性和雌性二者中在给药后6小时均观察到该细胞因子的水平升高。 在雄性和雌性二者中在给药后3小时和6小时注意到IL-6水平的显著增加。 在雄性和雌性二者中在给药后1.5小时、3小时和6小时注意到TNFα水平升高。
图1的图B显示了给小鼠施用5mg/kg化合物A后IFNβ的血液水平。 脚癌 图1的图C显示了给小鼠施用0、0.15、0.50、1.50、5、15和50mg/kg化合物A后IFNβ的血液水平。 50.权利要求42～45中任一项所述的方法，其中所述化合物以100μg至200μg范围内的剂量施用。
9.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述化合物在周期指定施用的每天以100μg至200μg范围内的剂量施用。 脚癌 8.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述化合物在周期指定施用的每天以100μg至500μg范围内的剂量施用。 7.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述化合物在周期指定施用的每天以100μg至1,200μg范围内的剂量施用。
6.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述化合物在周期指定施用的每天以100μg至3,000μg范围内的剂量施用。 脚癌 5.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述化合物在周期指定施用的每天以50μg至6,500μg范围内的剂量施用。 如图11A和11B中所示，每种联合疗法对肿瘤体积和总存活具有显著影响，其中化合物A、PD-L1抗体(I.P.)和CTLA4抗体(I.P.)的三重组合最有效。 在大鼠研究中，在中等剂量水平和高剂量水平下观察到濒死和死亡。
例如，在第一周期中施用的个体剂量可以小于在后续周期中施用的剂量。 在特定实施方案中，化合物A可用于治疗用免疫检查点抑制疗法难治或对其无响应的癌症。 此类癌症可包括但不限于前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、头颈癌、肾癌、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。 在某些实施方案中，癌症选自前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、头颈癌和肾癌。 在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。 如本申请中所述，在此类难治性或无响应性肿瘤中，化合物A可与免疫检查点抑制剂疗法协同作用以产生强效抗肿瘤反应。
- 例如，化合物A可用于治疗对免疫检查点疗法具有抗性的原发性或转移性肿瘤。
- 在一个实施方案中，化合物A与免疫检查点抑制剂联合使用以治疗癌症。
- 在一些实施方案中，在给药周期过程中可以以比维持剂量小约3倍的剂量递送引发剂量。
- 15.权利要求10～14中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其组合。
- 在肿瘤植入后第6天、第10天和第14天如所显示处理携带B16F10肿瘤的C57BL6组(n＝5)。
图10的图B显示了A中肿瘤生长数据的统计分析。 图10的图C显示了显示所有组中显示肺转移的图像。 右侧两个图显示了代表所选处理组的肺的放大图像。 在第5天、第8天、第11天和第15天，用所示剂量的化合物A在其右侧部位(原发性)经肿瘤内处理在左胁腹和右胁腹均携带B16黑素瘤的小鼠。 图8的图C显示了图A中肿瘤生长数据的统计分析。 图8的图D显示了图B中肿瘤生长数据的统计分析。
在另一个实施方案中，化合物A与PD-1抑制剂(或PD-L1抑制剂)和CTLA4抑制剂联合给药，以治疗通过肿瘤内给药不易接近的肿瘤。 化合物A可以在远离不能接近的肿瘤的组织中经肿瘤内施用，以便诱导远位效应。 在这种情况下，接受肿瘤内施用剂量的化合物A的肿瘤可以是原发性肿瘤或继发性肿瘤。 在另一个实施方案中，化合物A与CTLA4抑制剂联合给药以治疗肿瘤内给药不易接近的肿瘤。 在另一个实施方案中，化合物A与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合给药，以治疗通过肿瘤内给药不易接近的肿瘤。 在另一方面，本公开提供了通过向受试者(例如，人)施用药物组合物治疗该受试者的癌症的方法，所述的药物组合物包含药学上可接受的量的化合物A与至少一种另外的抗癌剂。
- 当单独配制时，它们可以方便地以本领域中对于此类化合物已知的方式以任何方便的组合物提供。
- 因此，化合物A可以与癌症治疗的其它治疗方法，例如在抗肿瘤疗法、与免疫检查点抑制剂的组合疗法、其它化学治疗剂、激素、抗体药剂以及手术和/或放射治疗中一起使用。
- 虽然细胞因子产生对于产生抗肿瘤免疫是必需的，但是高细胞因子水平具有安全性担忧。
- 50.权利要求42～45中任一项所述的方法，其中所述化合物以100μg至200μg范围内的剂量施用。
- 在一方面，本公开提供了治疗人类癌症患者中的转移的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的化合物A。
在另一个实施方案中，给药周期包括在治疗周期的第1天施用引发剂量的化合物A，然后在两种维持给药方案下施用化合物A。 第二维持给药方案包括以每两周给药方案施用化合物A。 例如，化合物A可以在给药周期的第6周和第8周开始时施用。 在一些实施方案中，可向患者施用另外的每两周给药的化合物A。
在特定实施方案中，化合物A的维持剂量可以以100-3,000μg范围内的剂量施用于癌症患者。 在其他实施方案中，化合物A的维持剂量可以以100-1,200μg范围内的剂量施用于癌症患者。 在第0天，雌性C57BL6小鼠(每组5只)在其胁腹皮下植入106的B16F10黑素瘤细胞。 在第6天，测量肿瘤并将小鼠重新分组，使得每组具有相似的平均肿瘤体积(～70mm3)。 每2-3天测量了肿瘤体积，并每天监测了小鼠存活。
在多种同系肿瘤模型中，在每个测试剂量水平下与单独的化合物A相比，PD-L1抗体与化合物A的组合显示出更高的功效。 化合物A的施用恢复了几种类型的同系肿瘤中对PD-L1抗体的响应性，否则这些同系肿瘤对免疫检查点抑制剂是无响应的。 在一些实施方案中，其中根据本公开施用引发剂量和维持剂量的化合物A，还可以向患者施用免疫检查点抑制剂，例如PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂或其组合。 可以在化合物A的引发剂量之前或在化合物A的引发剂量之后施用免疫检查点抑制剂。 在某些实施方案中，在已经向患者施用一个完整周期的维持剂量之后施用免疫检查点抑制剂。 当施用正在接受或已经接受免疫检查点抑制剂疗法的患者时，化合物A的抗肿瘤作用得到增强。
尽管没有明确的死亡原因，但该发现与化合物A的MOA的夸大药理学导致的剂量相关的炎症反应一致。 在GLP大鼠研究中，相对于在10和30mg/kg剂量水平的首次人类剂量的1000至3000倍剂量水平范围应减少与在该研究中观察到的死亡相关的安全性担忧。 在一些实施方案中，在给定给药周期中可以以比个体维持剂量少2至100倍的量(以重量计)施用引发剂量。 脚癌 在一些实施方案中，在给定周期中可以以比维持剂量小2至4倍的量施用引发剂量。 在一些实施方案中，在给定周期中可以以比维持剂量小2至5倍的量施用引发剂量。
在一些实施方案中，将药物组合物施用于有需要的哺乳动物。 在具体实施方案中，将药物组合物施用于有需要的人类患者。 图10显示了使用B16黑素瘤肺转移小鼠模型化合物A对肿瘤转移的影响。 图10的图A显示了原发性肿瘤随时间的生长曲线。