其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。 2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。 所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。 9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 ，3例达到疾病稳定 ，2例出现疾病进展 ，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。 CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。
细胞治疗时代已然来临，我国作为CAR-T免疫疗法临床研究的先锋队，定将在科研工作者的不断努力下，不断突破，开拓出CAR-T疗法的无限潜能，为全国乃至全世界的癌症患者带去生命的曙光。 72 岁的女性患者，一次性注入了 162 亿经过基因编辑的免疫细胞，接受治疗后的一个月，该患者体内病灶明显开始消退；治疗后 6 个月，经过评估，患者的病灶消失了72%，TCR-T免疫细胞治疗成功阻止了患者胰腺癌晚期的疾病进展。 这名 72 岁的女性患者，是世界上首位通过TCR-T免疫疗法获益的晚期胰腺癌患者。 2018 年，该患者被确诊为胰腺癌，经过手术治疗和辅助放化疗，病情得到了缓解。 走投无路的情况下，这位患者在 2021 年 6 月，参加了通过美国FDA批准的新型免疫疗法TCR-T 的临床实验。 IL-2是最早靶向的癌症免疫疗法之一，它能够促进活化的免疫细胞、免疫记忆细胞和免疫耐受的产生。
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相比之下，除了cDC2s中CD80上调外，更丰富的cDC2s和巨噬细胞中的激活标记物变化最小（图3D）。 总之，这些数据表明中性粒细胞活化疗法诱导肿瘤中APC的活化。 鉴于TNF诱导的中性粒细胞浸润和活化很有前景，但未能清除肿瘤，作者寻找能够与TNF联合实现中性粒细胞介导的肿瘤清除的补充药物。 使用1μg 细胞免疫疗法治疗癌症 TNF+100μg抗CD40+100μg抗gp75的肿瘤内治疗诱导B16黑色素瘤的持久清除（图1A）。 相比之下，仅使用其中一种或两种成分的治疗未能达到相同的肿瘤清除频率。
它的基本原理是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，在体外，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，以恢复患者免疫的力量，攻击肿瘤细胞的治疗方法。 肿瘤属于全身性疾病, 人体细胞免疫功能的破坏是肿瘤复发、扩散和转移的重要原因，可以说只要能够阻止了肿瘤的复发和转移，就解决了癌症的根本问题。 而最后一种称为“热肿瘤”，免疫炎症表型，被T细胞深度浸润，显著响应CPI。
细胞免疫疗法治疗癌症: 经修饰的 T 细胞
近几年国际上最新的研究发现，只要通过抗原递呈，让免疫细胞能够记忆癌细胞特性，它就可以再次大口大口吞噬癌细胞，只要这样的细胞足够多，活性足够强，它们吞噬能力就足够强，癌细胞最终被消灭，从而不能形成新的病灶，或者使原来的病灶缩小、消失。 放眼全球，针对患者自身免疫系统的癌症免疫疗法一直被认为是“治愈”癌症的新希望。 《科学》杂志在2013年将免疫疗法列为当年科学的十大突破之一，认为这标志着癌症治疗方法的彻底转变。
不同于其他大多数ACT疗法使用血液循环中的免疫细胞，TIL细胞来源于切除自患者体内的肿瘤组织，因此相比于血液来源的免疫细胞，TIL有更高的概率可以识别肿瘤细胞，并且天然的可以更有效的针对实体瘤进行治疗。 实体瘤的治疗难度主要来源于肿瘤细胞的高异质、难浸润性、和肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制，而TIL在实体瘤治疗中具有其独特优势。 在切除肿瘤组织后，活检组织进行DNA测序以识别在癌症中发生的突变，这些突变的新表位（neoepitopes）会在自体树突状细胞（Dendritic cells, DC）- 细胞免疫疗法治疗癌症 一种抗原递呈细胞（APC）中呈现。 通过共同培养DC和TIL，那些能够识别新表位的TIL会被筛选，再通过体外扩增的方法富集，重新注入患者体内进行治疗。 通过对接受了TIL治疗的黑色素瘤患者的样本分析表明，患者体内的T细胞可以特异性的识别自体内的肿瘤新表位。
细胞免疫疗法治疗癌症: 免疫检查点抑制剂
经过几年的发展，我国CAR-T治疗临床试验数量逐步提高，临床试验产品已经超越美国，一跃成为全球第 一位。 相信随着中国CAR-T领域的相关政策法规的完善和出台，以及我国行业科学家和临床医生不断对CAR-T结构进行优化，中国的CAR-T发展会继续绽放光彩，CAR-T疗法能够在癌症治疗中造福更多患者。 NK细胞作为一种特殊的免疫效应细胞群体，配备了快速且强大的抗肿瘤能力。 十年前，开创性的临床研究证明了NK细胞癌症免疫治疗的概念，针对的是血液系统恶性肿瘤。
免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。 接下来，小编展示联合疗法中一个典型的成功案例，如图所示：治疗1~2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。 CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。 相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。 人体内存在数十亿个T细胞，每时每刻这些T细胞都在和癌细胞进行猛烈搏斗。
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与CAR-T细胞类似，CAR-NK细胞可以通过基因改造表达CAR结构，CAR识别特定抗原，该抗原由靶细胞特异表达或过表达。 在大多数临床前研究中，使用慢病毒或逆转录病毒转导来实现NK细胞中CAR的稳定和持续表达。 非病毒载体基因传递方法，如转座子系统和mRNA电穿孔，也被用于CAR-NK细胞的构建。
- 与这些报道一致，ICB能靶向MDSCs并使其数量减少，最终导致Teff与MDSC 的比率增加（Retseck et al., 2018）。
- 因此此研究旨在观察MCTL疗法联合PD-1抑制剂的联合疗效。
- 因此，靶向及拮抗CTLA-4是增强抗肿瘤免疫反应的有效策略。
有意思的是，设计用于计算白癜风、银屑病和过敏性皮炎的多基因风险评分（PRS）系统可以预测膀胱癌患者对ICB治疗的应答情况（Khan et al., 2020）。 此外，非靶器官通过代谢活性的增加来探测免疫激活，正如在PET图像所展示，可用于预测应答（Nobashi et al., 2019）。 尽管如此，如上所述，CTLA-4和PD-1并不仅仅在T细胞上表达，它们的活性可能会影响其它免疫细胞的组分 。 PD-1也可在某些髓样细胞上表达，髓样腔室的改变可导致炎症细胞涌入各种远处的组织/器官，引起器官损伤（Nam et al., 2019; Strauss et al., 2020）。 ICB相关的结肠炎和心肌炎患者机体表现出极强的巨噬细胞浸润情况（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）; 在ICB诱导的糖尿病中，巨噬细胞也发挥重要作用（Hu et al., 2020）。 比如，抗CTLA-4药物与正常组织表达的CTLA-4相结合，从而引发了补体介导的细胞杀伤作用，这是垂体功能出现障碍的机制（Iwama et al., 2014）。
细胞免疫疗法治疗癌症: 癌症的免疫疗法
PD-1通过清除部分T细胞来激活免疫，因而与肿瘤细胞是否表达PD-L1没有关系。 在主流的一些临床试验中很多获益的病例也没有PD-L1的高表达，说明不是非要有PD-L1表达才可以使用PD-1抗体。 其实，我们可以从病理报告中找到一些线索来帮助判断是否可以尝试PD-1治疗。 根据我们的观察，低分化肿瘤往往有获益的机会，这包括一些低分化的腺癌和鳞癌以及一些神经内分泌癌（比如小细胞癌）等。 中分化的腺癌，因为其自身结构上的特点，T细胞都处于间质中，很容易被PD-1这类抗体结合和清除，就不能使用免疫检查点抗体治疗，用了轻则无效，重则超进展。
随着时间的推移，不可避免地留下的细胞可以恢复扩张性生长，有时会通过称为上皮到间质转化的过程，最终导致肿瘤形成。 细胞免疫疗法治疗癌症 几乎所有首次诊断出 EGFR 突变 NSCLC 并在第 4 阶段接受治疗的患者都可以预期他们的癌症会复发。 近年来，NK细胞广泛使用面临的阻碍正在不断被发现与解决，正在进行的试验结果，特别是过继转移中使用的NK细胞系的临床结果，都提示着这种免疫细胞的临床发展潜力。 现在有越来越多的证据表明，先天免疫细胞具有许多适应性免疫的特征，包括抗原特异性、克隆扩增、甚至记忆等特征。 目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。 在美国，临床试验网站目前注册的间充质干细胞（干细胞一种类型）治疗癌症的临床试验有23项，治疗的癌症包括卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、结直肠癌等等。
细胞免疫疗法治疗癌症: 癌症细胞治疗
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是一种比较新式的肿瘤免疫疗法。 它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。 提到大名鼎鼎的CAR-T，几乎无人不知，CAR-T是近两年涌现出的“治愈性”抗癌疗法。 目前，FDA已批准两款CAR T细胞疗法：这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应。 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。
NKT很容易与NK细胞混淆，两者皆为自然杀伤，不需要致敏，都能分泌细胞因子，并能诱导先天性免疫反应。 不同点在于NK是含有胞浆颗粒的大颗粒淋巴细胞；而NKT属于T细胞，因而在细胞表面表达有TCR，比如I型NKT细胞（即iNKT）就表达了恒定TCR（iTCR）能特异性的识别CD1d（MHC1类相关蛋白）。 多项研究表明，II型NKT可以促进癌细胞增长和转移，因而具有促肿瘤作用；而I型NKT（iNKT）则具有很强的抗肿瘤能力。 依赖于iNKT的细胞疗法被认为是非常有前景的，因为iNKT具有的双重作用机理。 细胞免疫疗法治疗癌症 天然iNKT既可以快速启动先天性免疫反应，又可以招募和激活适应性免疫细胞，此外它还具有T细胞靶向肿瘤细胞的记忆能力。
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免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答、肿瘤形成免疫逃逸。 这是一种严重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果诊断得太晚，或患者对抑制免疫系统的药物反应不足，可能会致命。 该疾病是由于体内参与氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系统错误攻击所导致的，从而影响各种细胞的功能，累及肌肉、关节、皮肤和肺等部位。
肠道微生物菌群的失调也与疗效和毒副作用有关；治疗前拟杆菌水平的增加以及与多胺转运和B族维生素生物合成相关遗传通路的丰度增加，能避免用伊匹木单抗治疗转移性黑色素瘤患者相关的结肠炎 （Dubin et al., 2016）。 在一项概念验证研究中，在治疗前对每位患者进行一阶和二阶胸部计算机断层扫描分析，鉴定到了1860个放射特征谱，发现后来患肺炎的患者的偏差和角方差平方和（离散度测量）较高 （Colen et al., 2018）。 研究者们对开发其它新方法来克服对ICB的耐药性越来越有兴趣。
细胞免疫疗法治疗癌症: 免疫细胞治疗技术，为肿瘤患者带来希望之光
与无临床获益组的黑色素瘤患者相比，对伊匹木单抗和曲美木单抗（CTLA-4抗体）有持久应答的黑色素瘤患者TMB更高（Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015）。 虽然CAR-NK细胞作为未来的“现货型”药物具有很大的潜力，但也存在NK细胞特有的问题，比如在冷冻-解冻过程中潜在的活力和/或活性丢失以及体内缺乏持久性。 为了解决这些问题，双特异性和三特异性杀手细胞结合物(BiKE和TriKE)应运而生。
细胞免疫疗法治疗癌症: 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗
需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。 将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。 因而亟需进一步的基础和转化研究来解开这些未解之谜，包括其在体内稳态或主动免疫反应中的潜在作用，并为新的治疗策略寻求机会。 据了解大约90%的胰腺癌患者存在 KRAS 突变，而TCR-T免疫疗法，就是针对这一突变。
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三功能NK细胞结合物，可交联NKp46和CD16，与针对单一抗原的传统单克隆抗体相比，已经表现出优越的体内和体外抗肿瘤活性。 免疫检查点阻断（ICB）疗法阻断抑制性 T 细胞检查点分子，如程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），彻底改变了癌症治疗。 尽管其有效，但一半的治疗患者反应不佳，并且在治疗后出现其他疾病进展。