之后,Kite制药宣布其CAR-T疗法Yescarta定价为37.3万美元。 因此重要的是，不是杀死什么，而是培育什么，这进一步的引发了一系列有趣的问题，影响到我们未来对于药物观念。 正常情况下，回输6次周期为“1疗程”，根据患者的情况而定，对于晚期、复发的患者，第1个疗程治疗结束，间隔观察一段时间后将会持续治疗。 所以建议大家一定要选择权威机构，千万不要盲目相信网上的一些宣传，自己有细胞培养能力的机构比较好，如果能选择日本主流的两大主线细胞集团就更有保障。 章女士：国内医院不给做了，石家庄和北京的很多家医院我都问过了，不过有个别生物公司可以以耗材的名义做，但那不是医院，安全性还是不好说的。 我们家人中也有学医的，他们建议我手术后去国外，日本比较近，价格还便宜些，美国就更贵了。
免疫治疗的发展十分迅猛，在专家医生的眼中，它还有很大的潜力等待发掘，可能会在不久的将来成为我们人类对抗癌症的一大重要方式。 免疫治疗并不是所有人都能够产生效果，有些人使用免疫治疗效果显著甚至能够治愈癌症，但也有些人使用之后，一点效果都没有。 现在专家们还没有搞清楚，为什么免疫治疗只对部分人群产生效果，这也是为什么免疫治疗是二线治疗癌症方式的原因之一。 细胞免疫疗法 因此，越早免疫细胞治疗越好，肿瘤早期，或是辅助放化疗，都可提升自身免疫机能，来对抗癌症，也能有效预防癌细胞的扩散、复发与转移。 这也是，Georg Schett 教授团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗的第二种自身免疫疾病。
细胞免疫疗法: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
联合治疗后早期外周血CD21-lo B细胞和浆细胞的增加也与irAEs有关 （Das et al., 2018）。 局部区域转移性黑色素瘤患者基线时血液中IL-17水平升高 （Tarhini et al., 2015） 及转移性黑色素瘤患者经伊匹木单抗（CTLA-4抗体）治疗后IL-6水平升高也与irAEs相关 （Valpione et al., 2018）。 通过在基线或治疗早期测量血液中11种细胞因子的水平（CYTOX评分）可更全面的评估细胞因子失调，其已被证明可以预测单独使用抗PD1治疗或联合使用抗CTLA-4治疗的患者的irAEs （Lim et al., 2019）。 其它的治疗策略集中于增加TILs的密度，以增强对ICB的应答。 细胞免疫疗法 细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。
肿瘤形成具有免疫抑制作用的微环境，借此逃避机体免疫系统的攻击。 TGF-β最初是从肿瘤培养上清液中鉴定出来的，它通过抑制炎症T细胞免疫应答来调控肿瘤的发生发展。 TGF-β可诱导Treg细胞发育，在很多肿瘤中都能发现特异性识别肿瘤抗原的Treg。 在小鼠模型中，去除Treg可增加小鼠对肿瘤的抵抗力，而将其移植到Treg缺失受体鼠中，癌细胞则会快速大量增殖。 我们确定了树突状细胞上CD5的关键免疫刺激功能，该功能可增强肿瘤反应性T细胞活化，增殖，效应功能和对ICB治疗的反应的启动。
细胞免疫疗法: CAR-T 细胞疗法
传奇生物的LCAR-B38M在2019年12月被美国FDA 授予突破性疗法认定之后，又在2020年8月成为中国首个被拟纳入突破性治疗药物审评工作程序的品种。 目前，中国发起的CAR-T临床试验数量已经超越美日欧成熟医药市场，居于全球首位(图表6)。 细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。
此外，非靶器官通过代谢活性的增加来探测免疫激活，正如在PET图像所展示，可用于预测应答（Nobashi et al., 2019）。 DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等遗传缺陷易使肿瘤细胞积累体细胞突变，并与TMB增加（Lengauer et al., 1998）及对ICB敏感性上升有关（Le et al., 2017）。 虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。 事实上，已证明肿瘤内新生抗原的分布和组成是黑色素瘤和NSCLC患者对治疗响应更有力的标志物（McGranahan et al., 2016）。
细胞免疫疗法: 细胞免疫原理机制
导读：自然杀伤（NK）细胞不仅是直接参与肿瘤监测的先天效应淋巴细胞，而且是抗肿瘤CD8 T细胞反应的重要助手。 研究团队对一名患有难治性系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。 这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。 日本研究人员现在专注于“过继性”NK细胞疗法 – 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。 这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。
- 丹娜—法伯 Geoffrey Shapiro博士带领的科学小组于近期发现：以PARP抑制剂为代表的靶向药物（targeted drugs）也能激发对癌症的免疫系统反应。
- 2021年10月，国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一篇极具深度和广度的综述文章，系统总结了过去10年有关免疫检查点抑制剂疗效及耐药性的研究进展，对影响免疫检查点抑制剂疗效、耐药性以及毒副作用的内外因素以及应对策略进行了全面盘点及深度解读。
- 面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。
- 这种时间依赖和抗原依赖的治疗窗口能够在人类纤维性疾病中被识别还有待于进一步观察，但这项研究阐明了CAR T细胞在治疗多种人类疾病中的潜力，同时其也会使未来研究的一个重要领域。
- 回顾性数据表明，对正在接受ICB治疗的患者使用非选择性β受体阻滞剂可提高总生存率 （Kokolus et al., 2017），这促进了临床研究中β受体阻滞剂与ICB的联合使用 （Gandhi et al., 2021）。
细胞免疫是清除细胞内寄生微生物的最为有效的防御反应，也是排斥同种移植物或肿瘤抗原的有效手段。 已获批的3款CAR-T疗法都是靶向CD19，治疗血液肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。 血液肿瘤在全部肿瘤中仅占10%左右，而且已存在多种药物，如靶向PD-1/PD-L1、CD19、CD20的单抗和双抗，以及小分子BTK抑制剂等，是相对拥挤的赛道。 获批的CAR-T疗法主要针对血液肿瘤复发后的后线治疗，患者数量相对一线治疗较少。 研究人员加快了识别这样一类药物的步伐：旨在从癌细胞内部作用而使其不具备作用能力药物。 这类从“内部入手”的药物也可以向那些从外部作用的药物一样引发免疫反应。
细胞免疫疗法: 细胞免疫Ts细胞
CAR指的是嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor）。 CAR T细胞指的是医生从患者血液中提取T细胞，并在实验室中 “驯化” 它们，使得这些T细胞能够识别并杀死肿瘤细胞；随后，医生会将这些如同超动力癌症杀手般的T细胞重新输回患者体内。 CAR T-细胞疗法已在一些白血病和淋巴瘤中取得前所未有的缓解率。 目前，科学家们正在其它血液癌症和一些实体肿瘤癌症（如：胶质母细胞瘤脑肿瘤）中测试CAR T-细胞疗法。 但是也有很多时候，经过长期治疗，共存免疫已经消耗得差不多了，这个时候即便是把剩下的都激活，能够拼得过持续增加的肿瘤负担吗？ 奇迹已经完成：在肿瘤临床上，任何一个在其他药物都无效的情况下还能有效并延长生存的治疗都是好的，是挽狂澜于即倒。
肿瘤微环境通常影响DCs不成熟的表型，这些表型不能有效地通过抗原呈递激活T细胞，并通过扩增Tregs进一步促进免疫抑制微环境（Muenst et al.，2016）。 相反地，传统的I型DCs（CDC1s）可以有效地激活肿瘤引流淋巴结和肿瘤内的CD8+T细胞（Roberts et al., 2016），为在肿瘤微环境中增加这些细胞以改善对ICB的应答提供了治疗的基本原理。 与此一致，NK细胞已被证明通过分泌CCL5和XCL1趋化因子增加cDC1肿瘤浸润（Bottcher et al., 2018），并建议通过靶向这些趋化因子通路作为改善对ICB应答的潜在策略。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。 PTEN缺失降低了肿瘤中CD8+T细胞的数量和细胞毒性，也促进了对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抵抗（Peng et al., 2016）。
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这些局限性正促使研究者们开发预测和预后的方法，用于筛选能从ICB疗法获益的患者群体，以及增强疗效、克服耐药和毒副作用的治疗策略。 研究者们在阐明irAEs与应答之间的关联时受到诸多因素的干扰。 首先，目前尚不清楚用于治疗irAEs的皮质类固醇会否对抗肿瘤反应产生不利影响（Das and Johnson., 2019）。
由美国生物医疗公司MiNK Therapeutics研发的iNKT疗法 AGENT-797目前已处于临床一期，预计在2022年初将取得临床和预临床的相关数据。 此外，Kuur Therapeutics公司依赖于其NKT工程化细胞平台研发的同种异体现货CAR-NKT细胞免疫疗法KUR-502已宣布于2020年9月完成了首例患者给药。 Kurr公司为iNKT细胞装配的CAR结构，一方面可以分泌 IL-15 提高iNKT的激活能力、持久性和抗肿瘤活性，另一方面可以下调 MCH I 类和 II 类以减少细胞在患者体内的同种异体反应，提高其耐受性和持久性。 此外，Kuur公司目前的研发管线中还包括自体的KUR-501和同种异体的KUR-503两款CAR-NKT候选产品。
细胞免疫疗法: 细胞免疫作用
此外，内皮细胞可以表达PD-L1，从而进一步削弱肿瘤微环境中T细胞的功能（Eppihimer et 细胞免疫疗法 al., 2002）。 与这些研究一致，抗血管生成抗体与检查点抑制剂相结合的治疗策略已显示出增强抗肿瘤免疫反应的显著效果（Fukumura et al., 2018）。 在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。 这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。 深度解读细胞免疫疗法 细胞免疫疗法 是一种与传统药物截然不同的癌症治疗方法。
干细胞是具有多向分化潜能、自我更新能力的细胞，是处于细胞系起源顶端的最原始细胞，在体内能够分化产生某种特定组织类型的细胞。 可以说是人体的建设者，可以分化成各种各样的细胞，是组成人体的基本材料，也可以说是万能材料，用于临床治疗的干细胞种类主要有骨髓干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。 干细胞治疗是利用人体干细胞的分化和修复原理，把健康的干细胞移植到病人或自己体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。 干细胞治疗用到的干细胞一般取自患者自身，这样做有很多好处，患者自体干细胞较易获得，致癌风险也很低，同时也没有免疫排斥及伦理争议等问题，被更多地应用于临床。 癌细胞也只是细胞的一种，人体内能够杀死癌细胞的其他细胞也很多，像是我们常见的白细胞，自然杀伤细胞，杀手T细胞，它们都是存在于我们人体内能够将癌细胞杀死的细胞，普通人体内出现癌细胞这些细胞会第一时间发现消灭。 而癌症患者则是大量癌细胞，人体这些免疫细胞输出不够，没有办法抗衡。
细胞免疫疗法: 细胞免疫疗法：盛名之下，其实难副？
说到癌症这种疾病，可以说是人人谈之色变，癌症以其高死亡率，高危险性，还有难以治愈等问题成为了所有人心头的梦魇。 癌症的治疗，在很多人的眼中也无非是手术，放疗，化疗，三种治疗方式。 人体是由一个细胞构成的王国，而免疫细胞正是这个王国防卫兵，负责应对外敌内患，如外来的细菌与病毒，以及内在的癌细胞、突变细胞等等。 免责声明：本文仅作信息交流，文中的观点不代表中肽生化立场，亦不代表中肽生化支持或反对文中观点。 第三类就是包括干细胞的衍生品以及细胞免疫治疗等，也属于先端医疗，依旧不计入日本国民保险，在有资质的诊所可以开展。 更让人羡慕的是，日前这款又被纳入了日本中央社会保险，定价为305,000美元(约合人民币207万元，30.5万美元)，医保内批准的适应症为治疗小儿急性淋巴细胞白血病和25岁以下成人弥漫性大B细胞淋巴瘤。
综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。 细胞免疫疗法 MRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。 面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。 值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。
细胞免疫疗法: 细胞免疫
通过抑制检查点信号减少耗竭的策略包括通过shRNA表达载体或CRISPR/Cas9敲除共抑制分子。 许多研究报告，阻断检查点抑制可恢复细胞因子的产生并促进CAR-T细胞存活。 此外，同时阻断多个免疫检查点，如PD-1、TIM-3和LAG-3，可协同增加CAR-T细胞的效应器功能。 此外，慢性感染或自身免疫性疾病期间的反复激活也与T细胞衰老有关。
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比如，TNF抑制剂在治疗炎性肠病以及ICB导致的严重结肠炎方面非常成功；事实上，它可能成为重症患者的一线治疗选择 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 Α4β7-整合素调节免疫细胞特异性地向肠粘膜的运动；vedolizumab是一种α4β7整合素抑制剂，已用于炎症性肠病和ICB诱导的结肠炎 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 最后，粪便微生物菌群移植最初在难治感染性结肠炎患者中进行了试验，但也成功地应用于严重难治性ICB诱导的结肠炎的部分患者 （Wang et al., 2018b）。 对irAEs的机制的进一步了解将使我们能够从治疗所有患者的所有irAs的通用方法（皮质类固醇）发展到适用于特定irAEs的免疫组织发病机制和各种患者原因的更细微的方法 （Esfahani et al., 2020）。 此类靶向治疗策略可能包括T细胞和B细胞活性和转运的调节剂、先天免疫组分、循环细胞因子、免疫相关信号通路和共生微生物群 （Esfahani et al., 2020）。
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例如，缺氧肿瘤已被证实肿瘤细胞和DCs上I型MHC的表达降低 （Ramakrishnan et al., 2014）。 耗竭的T细胞和肿瘤浸润的NK细胞也表现出线粒体生物合成失调；这引起了研究者们通过策略改善线粒体生物合成来促进肿瘤免疫原性的兴趣（Scharping et al., 2016; Zheng et al., 2019）。 除了缺氧对肿瘤免疫原性的显著影响外，研究者们正在积极探索免疫逃逸和对ICB耐药的新机制，包括受代谢条件影响的肿瘤微环境的其它方面，如营养来源的改变（Leone et al,, 2019）。 虽然这些研究均强调了肿瘤信号通路相关突变与ICB耐药有关，但需注意，肿瘤细胞的信号通路极其复杂，存在重叠和相反的通路。 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞同基质细胞和免疫细胞之间的持续串扰进一步增加了信号的复杂性。
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此前他们曾使用CAR-T细胞疗法成功治疗了多名患有系统性红斑狼疮的自身免疫疾病患者。 在这项研究中，研究团队开发了抗CD19 CAR-T细胞，CD19是B细胞表达的一种白细胞分化抗原，CD19参与B细胞增殖、分化、活化及抗体产生。 该抗CD19 CAR-T细胞能够通过靶向CD19蛋白来清除产生抗体的B细胞，从而抑制该患者体内的抗合成酶抗体。 第一类是异体干细胞等治疗为主，主要在日本的大学进行临床试验中，目前还没有正式应用于临床治疗，比较有代表性的：干细胞的帕金森治疗，眼角膜疾病治疗等，目前都开始进行人体实验了，总体情况向好，未来可期解决很多目前无法治疗的疾病。
肿瘤免疫疗法有多个研究方向，其中细胞疗法是从患者体内抽取免疫细胞，提高活性后，再输回到体内，帮助免疫系统对抗癌症。 细胞免疫疗法 近来来，美国、日本、德国等医疗水平领先的国家，都在癌症的细胞免疫治疗方面取得了突破性的进展。 过继性细胞免疫疗法主要利用了这种能力，可以通过不同的方式进行治疗。
不同于其他大多数ACT疗法使用血液循环中的免疫细胞，TIL细胞来源于切除自患者体内的肿瘤组织，因此相比于血液来源的免疫细胞，TIL有更高的概率可以识别肿瘤细胞，并且天然的可以更有效的针对实体瘤进行治疗。 实体瘤的治疗难度主要来源于肿瘤细胞的高异质、难浸润性、和肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制，而TIL在实体瘤治疗中具有其独特优势。 在切除肿瘤组织后，活检组织进行DNA测序以识别在癌症中发生的突变，这些突变的新表位（neoepitopes）会在自体树突状细胞（Dendritic cells, DC）- 一种抗原递呈细胞（APC）中呈现。 通过共同培养DC和TIL，那些能够识别新表位的TIL会被筛选，再通过体外扩增的方法富集，重新注入患者体内进行治疗。 通过对接受了TIL治疗的黑色素瘤患者的样本分析表明，患者体内的T细胞可以特异性的识别自体内的肿瘤新表位。
目前正在制定应对irAEs的独特策略，主要集中在替代高剂量皮质类固醇（Dougan et al., 2021; Esfahani et al., 2020）。 皮肤病通常可以通过局部使用类固醇或其它疾病特异性药物进行治疗 （Johnson et al., 2019; Tattersall and Leventhal, 2020），因而皮肤科医生早期进行组织活检和诊断是关键。 某些情况下，治疗某些自身免疫疾病的疗法已成功用于降低irAEs。
这些基本的单元结合在一起组成了器官，这些器官有机地组合在一起构成了人，并最终构造了这个丰富的生态系统。 免疫治疗虽然不是一种全能的癌症治疗的方案，但是它的出现给癌症治疗这个领域指出了一条新的可以选择的道路。 并且免疫治疗确实是能够改善一些癌症的预后以及一些老治疗方案达不到的效果，因此还是值得肯定的。
某些病人，由于前期化疗，或者疾病很严重，体内T细胞数量和质量都无法满足CAR-T疗法所需要的T细胞。 另外，脑内肿瘤负荷大的病人，考虑到致命的不良反应，也是不能马上用CAR-T疗法。 CAR-T细胞治疗过程中全血细胞减少非常常见，对于本身存在感染的患者，治疗过程中，极有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暂时不宜回输CAR-T细胞，应该待感染有效控制后再用。 细胞免疫疗法 同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人，必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。 对于CAR-T治疗后长期随访的病人，B细胞及免疫球蛋白数量的减少也非常常见，建议每月一次的免疫球蛋白检测及丙球的输注，可以有效避免因低球蛋白血症导致的凶险感染。