此外，化疗药物的细胞毒性作用可促进抗原呈递，增强抗肿瘤免疫反应 （Nowak et al., 2003）。 同样地，放射也可以通过丰富抗原肽来增强肿瘤的抗原性 （Reits et al., 2006）。 近期，肿瘤内微生物，这是肿瘤微环境中另一个迄今被低估的组成部分，已被证明对抗肿瘤免疫反应和对ICB应答有重大影响（图 2）。 最近的两项研究均证实微生物广泛存在于泛癌种中，包括与呼吸消化道及其共生生物没有根本联系的肿瘤 （Nejmanet al., 2020; Poore et al., 2020）。 黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨癌和乳腺癌中的肿瘤微生物群的特征表明，这些微生物可定位于肿瘤细胞本身或与肿瘤相关的免疫细胞内。
总的来说，应当注意的是，我们对与ICB相关的应答因素（包括宿主内部因素及外部因素）快速发展的认识证实了所涉及的互作的高度复杂性。 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。 这些模型在指导未来的临床前和临床研究以增强我们对ICB应答决定因素的理解，以及改进当前的诊断和治疗应用方面极为有益。 抗肿瘤免疫的基本过程包括抗原提呈细胞（APCs）或肿瘤细胞向T细胞呈递抗原，接下来T细胞激活来对抗肿瘤细胞；此过程涉及众多共刺激因子和抑制因子，包括CD28、CTLA-4及PD-1等。
癌症免疫系統: 乳癌的免疫治療現況
该综述提纲挈领，对未来5-10年的肿瘤免疫治疗基础及临床研究具有重要的指导及参考价值。 利用免疫檢查點抑制劑的藥物治療，是目前最易於被接受的癌症免疫治療之一。 免疫檢查點抑制劑治療的魅力就是上述的強點，副作用低、有效控制時間長、跨越不同癌症類別的限制；但易於產生疲倦、腹瀉和皮疹等副作用，且治療費用昂貴，這是免疫檢查點抑制劑治療的哀愁。 所以欲接受癌症免疫治療者，應對免疫治療法優缺點要有通盤性的了解與評估。 免疫治療大多應用在第 3 期以後，透過傳統治療（手術治療、化學治療與放射治療）仍難以處理的病人中，根據不同的癌種而有差異，有些癌種較少使用免疫治療。 「免疫檢查點抑制藥物（Immune check point inhibitor）」治療目前可應用在包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、典型何杰金氏淋巴癌、泌尿道上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、腎細胞癌、肝癌、胃癌、和乳癌中的三陰性乳癌等。
临床上仍有10%左右的患者，即使没有PD-L1的表达也对该疗法存在疗效。 周鹏辉教授介绍道，这是因为在TEM中，肿瘤完全压制了T细胞的免疫反应，因此不需要PD-L1的表达，然而，我们使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗也可进一步增强T细胞的效应能力，起到抗肿瘤的功效。 陶秘華指出，免疫療法是提供晚期癌症的新選擇，但晚期補救遠遠不及早期發現、治療有效，因此定期健康檢查、腫瘤偵測依然不可少。 「以目前能偵測到的最小腫瘤來說，也已經是數億甚至更多的癌細胞，千萬不可拖延、輕視。」陶秘華提醒。 目前一般會將腫瘤組織有高度表現的 PD-L1、腫瘤基因突變負荷量（Tumor Mutation Burden，TMB）、以及腫瘤微衛星不穩定（Microsatellite Instability High，MSI-H）列為重要的免疫治療的重要參考指標。
癌症免疫系統: 免疫治療的原理
对此，纽约大学格罗斯曼医学院研究人员在《自然》上发文，揭示了胰腺癌细胞逃避免疫反应的机制：利用细胞自噬，限制其表面MHC I类分子数量，从而阻碍抗原的呈递。 癌症免疫系統 但過去針對癌症患者的IFN-I治療臨床試驗，效果並不理想，故未納入標準治療。 癌症免疫系統 她指，今次發現反映，即使IFN-I在某時間點能增強「CD8+」T細胞，亦未必是愈多愈好，但結果亦非等同IFN-I治療不可取，而是要深入了解如何使用才能生效，包括用藥時間及劑量等。
▲ 研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 接著，研究人員破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。 結果證實：接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。 人體內細胞不斷複製增加，染色體複製的過程中，基因就可能發生突變，突變的累積會使正常細胞變成癌細胞；另外，人體外的幽門螺旋桿菌、B 型肝炎病毒、陽光中的紫外線、食物中的亞硝胺等，也都有機會促進細胞突變。
癌症免疫系統: 免疫和癌症，不得不说的关系！
回顾性数据表明，对正在接受ICB治疗的患者使用非选择性β受体阻滞剂可提高总生存率 （Kokolus et al., 2017），这促进了临床研究中β受体阻滞剂与ICB的联合使用 （Gandhi et al., 2021）。 其它与癌症相关的治疗方法（如化疗药物、抗血管生成药物和放疗）可以被认为是暴露组的一部分。 大量证据表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖性的免疫调节作用。 例如，低剂量的环磷酰胺和吉西他滨可以分别减少Tregs和髓系抑制细胞的数量 （Lutsiak et al., 2005; Suzuki et al., 2005）。 一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。
而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統就能夠快速反應、有效地處理，這是疫苗保護效果的主要原理。 全球最具名望的科學期刊《自然》（Nature），在 2007 年刊載一篇研究論文，證實了健康生物體內的癌細胞會被免疫系統抑制。 方法是：研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多，發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。 免疫細胞療法在近十多年來已陸陸續續在癌症 病人使用，特別是在日本及中國大陸。
癌症免疫系統: 癌症治療最前沿：四大免疫療法
肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。 癌症免疫系統 根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。 非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。 在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。
即扶正培本法，现代科学方法研究中医药时发现，许多中医药都有增强机体格免疫功能的作用，所以国内外都运用补法治疗肿瘤，达到遏制肿瘤生长和扩散的目的。 自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为年度科学重大突破之首以来，它已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。 不同的免疫检查点抑制剂也正越来越多地用于治疗不同的肿瘤群体。 巴達克珊醫師以傳統醫學開始了她的醫療生涯，她在新醫學中心看到許多患者因持久性病毒（人類乳突病毒、庖疹、單核白血球增多症、艾伯斯坦─巴爾病毒等）造成的免疫系統抑制而受苦。
癌症免疫系統: 健保10大癌症支出 肺癌年花117億居冠
臨床上最常見的應用便是小朋友的預防保健疫苗注射，在還沒得水痘前先用疫苗誘導B細胞產生對抗水痘病毒的抗體，有一天，水痘病毒即使侵犯身體，在來不及發病之前便會被抑制清除乾淨。 抗體本身不會直接殺死病毒，但會活化免疫系統的其他成員，如殺手細胞、補體、細胞激素等清除敵人。 長久以來，要針對癌症開發疫苗是不容易的，如同在2016年引起新聞及產學界極度注目的浩鼎生技案中的新藥，便是一個疫苗類藥物。
「為了讓DC能夠不斷更新腫瘤的最新面貌，我們將培養後的DC直接打在腫瘤組織，而且每隔一段時間，就重新輸入，以更新最新腫瘤抗原。」Mr. J所使用的HITV療法、獲得技術授權的博惠生技公司院長蘇立安解釋。 癌症免疫系統 免疫治療藥費高昂，但信諾尊尚醫療保的保障能令你安心無憂地採用最適合的療法。 信諾癌症保障冠絕全港，賠償保障高達港幣$5,000萬，不設終生賠償上限，可全數賠償手術、電療（放射治療）、化療、標靶治療等費用，按此了解更多。 癌症免疫系統 副作用：通常比較溫和，有發熱、寒顫、疲倦、背部和關節疼痛、噁心以及頭痛。 在胰腺癌细胞中，大多数MHC I类分子并不存在于细胞表面，而是被拉入癌细胞和癌细胞内的囊泡中，被自噬降解。
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值得注意的是，如何定义PD-L1阳性及评估手段的差异性有可能是试验结果不一致的原因，这意味着这些指标的评估需要进一步标准化。 目前，仅小部分患者能对免疫检测点抑制剂持久响应，并且在不同的癌种间变化很大。 此外，免疫检测点抑制剂疗法与显著的副作用相关，使其获益风险率向不利倾斜。
最初的临床前研究表明，用抗体阻断CTLA-4可以产生增强和持久的抗肿瘤免疫反应以及具有免疫原性的肿瘤的消退（Leach et al., 1996; van Elsas et al., 1999）。 当晚期黑色素瘤患者没有其它更好的治疗选择用以增加生存期时，伊匹木单抗被使用并发现其与长期生存率相关（1年和2年生存率分别为45.6%和23.5%）。 出乎意料的是，在高达60%的患者中观察到了与伊匹木单抗治疗相关的免疫相关不良事件（irAEs）（Hodi et al., 2010）；这说明现有的临床前模型在预测患者irAEs发生率方面存在局限性。 最近美國國家衛生院Waldman等人及美國南加州的Genentech Inc. Daniel S. Chen分別在Cellpress及Nature Communication發表有關癌症免疫治療的發展趨勢及關鍵挑戰加上本人收集相關文獻，特摘錄重點與讀者分享。 相較於手術、放化療透過外力來殺害癌細胞，免疫治療的概念就是利用自體免疫功能來攻擊並殺死癌細胞，人體細胞本有正常生命週期，逐步老化死亡，免疫系統也會協助清除體內老化的細胞。
癌症免疫系統: 癌症的免疫疗法
但免疫系統也存在盲點，因為癌細胞是從正常細胞突變而來，可以欺騙免疫淋巴細胞﹐令免疫系統未能及時偵測，又或因為各種原因，免疫系統反應不足以殺死癌細胞。 黃建霈說明，美國醫學會曾調查，民眾一生即便只擁有一位性伴侶，仍有約 6 程可能會在身上找到 HPV 病毒。 性行為後才施打擔心的是還沒擁有抗體前，就已經感染到病毒，感染後再打疫苗就沒有一開始就把病毒擋在體外來得好。 台灣疫苗推廣協會秘書長呂俊毅指出，女性方面可能會造成子宮頸癌、陰道癌、外陰癌等，而對男性的危害也不可輕忽，導致生殖泌尿道癌症（如陰莖癌）、頭頸部癌症（如口咽癌）、肛門癌等都是有可能的。 國健署補充，感染低危險型 HPV 致癌機率相對小，但可能會引起生殖器疣（俗稱菜花）。
- 免疫檢查點抑制劑比起化學療法，對於有反應的患者，有更長的存活期，成為癌症病人的新希望。
- 体液免疫反应和B细胞也被证实可能与irAEs相关；外周B细胞库的早期变化与毒副作用相关 （Das et al.,2018）。
- 有趣的是，肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1表达与抗PD-L1治疗反应显著相关，而不是肿瘤细胞上的（Herbst et al., 2014）。
- ICB治疗前肿瘤边缘和肿瘤内CD8+T细胞的存在与更强的治疗响应相关（Tumeh et al.，2014）。
- 相較於NK對於癌細胞的辨識不夠精準、專一，T細胞雖然具有專一的優點，但缺點是無法獨立作戰，必須仰賴DC的導航定位。
如果进一步将针对自噬机制的靶向药或氯喹，与双重免疫疗法（PD-1+CTLA-4抑制剂）联用，能显著增强抗肿瘤免疫反应。 近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局。 癌症免疫系統 由癌细胞衍生的物质制成的疫苗可以促进身体产生抗体或免疫细胞来攻击癌症。 已知弱化的结核病细菌提取物可以提高免疫反应，把它注入膀胱可以有效预防膀胱肿瘤的复发。 几乎所有的人类细胞都可以产生干扰素，但也可以通过生物技术合成。
癌症免疫系統: 经修饰的 T 细胞
不幸的是，大部分癌細胞都有第一型的MHC，因此會被NK誤當自己人。 「純打NK不會有效，必須先改變癌細胞，降低第一型MHC，再輸入NK，才能發揮NK的實力。」台北醫學大學附設醫院副院長李冠德解釋。 另一個自然殺手細胞（Natural killer cell，簡稱NK）的療效常被質疑。 NK細胞屬於免疫系統的先鋒部隊，辨識能力較差，只會簡單區分「不是朋友，就是敵人」，不像T細胞可以精準辨識敵人特徵。 DC發現癌細胞後，會指揮作戰部隊，一般稱之為T細胞，由T細胞上戰場，負責殺敵的任務。
癌症免疫系統: 台灣藝人安於晴還原遭泰國警察勒索經歷
談到癌症的存活率，我們常會講「一年存活率」、「五年存活率」、「十年存活率」來說。 例如講五年存活率的時候，就是指被診斷為某種癌症之後，能存活超過五年以上的患者比率。 而罹患同一樣癌症的患者們，在不同分期的狀況下，結果就不太一樣。 拿女性最好發的癌症 – 乳癌 – 來說的話，乳癌零期與乳癌第一期患者的五年存活率近乎是100%，也就是如果患者是在乳癌零期、乳癌第一期時就知道自己罹患乳癌，並接受治療，幾乎所有的患者都能存活五年以上。 但是，如果是乳癌第四期的患者，五年的存活率就降到了22%，也就是大約四個乳癌四期的患者中，從診斷後僅有一位能存活到五年。 免疫藥物也常搭配化學治療使用，對於部分病人反應非常好，腫瘤大幅縮小，甚至少數個案腫瘤完全消失。
癌症免疫系統: 免疫系統
隨著全球醫藥技術的提升，癌症免疫治療已成為抗癌不可或缺的重要手段之一，但什麼是「癌症免疫治療」呢？ 食藥署指出，癌症免疫治療是透過患者本身的免疫系統去對抗癌細胞，相較於以往的化學治療，癌症免疫治療有更多的藥物選擇性，並可降低副作用。 目前已實際上市的癌症免疫治療藥品，多是阻斷癌症對免疫系統的抑制，從而增強體內的「免疫檢查點抑制劑」。 本期主要介紹癌症免疫細胞療法，包括自 然殺手細胞（NK cell）、細胞激素誘導殺手 細胞（CIK）、樹突細胞（DC）活化的T細胞 （DC+AT）。 此外，T細胞可以被細胞激素所擴增，再配合腫 瘤抗原或人工胜肽的刺激及調教，可以變成殺傷 力很強的CIK或AT細胞，來提高最大的療效。
癌症免疫系統: 癌症免疫治療
肿瘤正是利用这种“保护体制”，通过表达PD-L1，与效应T细胞表面的PD-1分子结合，促进T细胞的“活化无能”。 PD-1/PD-L1抑制剂疗法，正是阻断了这一过程，重新活化效应T细胞。 周鹏辉教授首先介绍肿瘤免疫如何逃逸免疫杀伤，他以最新的研究热点——CD47分子为例。 CD47分子是表达在肿瘤细胞表面的一种抑制性分子，可向外界散发一种“别吃了我”的信号，从而抑制了巨噬细胞的吞噬功能，同时也可通过抑制树突状细胞从而抑制适应性免疫应答。