近年来，免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的热点之一，大量临床研究均显示出令人振奋的成果。 肿瘤细胞通过分泌因子逃避机体的免疫功能监测，从而达到不断增大的目的。 现在发展的免疫治疗则是规范肿瘤患者的免疫功能，通过提高肿瘤T淋巴细胞的免疫功能，达到自身杀灭肿瘤的目的。
然而，在研究中发现乳腺癌疫苗会受到肿瘤微环境、抗原递呈细胞等因素的影响，仍然需要更多的研究去克服这些因素才能制备出更适合大众需要的乳腺癌疫苗。 临床试验是对新治疗方法和使用现有治疗方法的新方法的研究，可能对您有用。 某些药物兼具两种单克隆抗体，其中一种会附着到癌细胞上，另一种附着到特定的免疫系统细胞上。 单克隆抗体是实验室生产的分子，旨在作为替代抗体，恢复、增强、修改或模仿免疫系统对不需要的细胞（如癌细胞）进行的攻击。
癌症免疫治疗: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
研究还显示，Artemin通过上调TROIBP和ITGB5的表达来抑制肿瘤细胞的凋亡并促进其迁移。 Artemin显著抑制CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并降低放疗和PD-L1抑制剂治疗对肿瘤生长的影响。 IDO是一种著名的免疫抑制免疫检查点分子，催化色氨酸分解为犬尿氨酸，其表达在STIE中也是异质性的。 研究发现，循环血中较高的IDO活性表明肺癌患者对PD-1抑制剂免疫治疗具有抵抗力，这表明在IDO较高的患者中，PD-1抑制剂免疫治疗与IDO抑制剂联合应用具有潜在的益处。
根据这项次要目标的设计，研究团队对同一个照射病灶进行治疗前和治疗中的配对活检，治疗中活检的时间在序贯组为完成SBRT后1周内免疫治疗开始前、在同步组为完成SBRT和一周期ICB后1周内。 “这些发现提供了一个简单的生物标志物来预测免疫治疗的反应/不反应，他们支持ERRA作为治疗靶点，”Flaherty说。 免疫藥物也常搭配化學治療使用，對於部分病人反應非常好，腫瘤大幅縮小，甚至少數個案腫瘤完全消失。 若無上述的變化，且對免疫治療維持良好反應者，通常會建議持續使用 1 ~ 2 年。 但考量癌末病人希望尋求一線生機，也讓醫院有機會研究，因此以特管方式管理，病人需要自費。
癌症免疫治疗: 免疫系统如何对抗癌症？
除了诱发肿瘤性铁死亡外，T细胞本身也可能发生铁死亡，这可能会减弱其免疫反应。 癌症免疫治疗 与癌细胞类似，ACSL4对CD8＋T细胞的铁死亡及其免疫功能也是必不可少的。 氨基酸代谢对于由SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性组成的抗氧化防御系统至关重要。 癌细胞可能表现出对特定氨基酸代谢途径的依赖性改变，一项早期研究发现，与其他类型的乳腺癌相比，TNBC表现出明显依赖于补充SLC7A11所需的谷氨酰胺代谢，提示TNBC与铁死亡的潜在联系。 脂质代谢失调可导致脂质过氧化和铁死亡，ACSL4是铁死亡执行的一个重要组成部分。
- 目前正在进行多项试验，以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。
- 这些潜力组合已在其他地方进行了评估（Melero等，2015，Smyth等，2016）。
- 国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。
- 至於 PD-1/PD-L1 抑制劑對何杰金氏淋巴瘤具有百分之八十七的治療有效率，對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對於肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。
- 黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨癌和乳腺癌中的肿瘤微生物群的特征表明，这些微生物可定位于肿瘤细胞本身或与肿瘤相关的免疫细胞内。
- 然而，主开关的定义可以是因患者而异，可能应当根据调节肿瘤微环境时重置肿瘤微环境的能力来从功能性上证明。
CD5在树突状细胞上的表达与人类效应辅助CD4和细胞毒性T细胞启动的程度直接相关。 树突状细胞中CD5表达的选择性缺失阻止了荷瘤小鼠对ICB治疗的有效反应，导致肿瘤免疫排斥缺陷。 该缺陷与CD5+++lo T细胞的活化有关，包括CD5loCD4 T细胞和效应功能差的新抗原特异性CD5+loCD8 T细胞。
癌症免疫治疗: 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗
但CAR-T用于实体瘤治疗更具挑战性，首先，实体瘤特异性靶点选择困难。 癌症免疫治疗 靶点的选择事关CAR-T不良反应，如果靶点选择不当，就会发生脱靶作用，导致产生较多不良反应。 其次，CAR-T是活化的T细胞，需要在肿瘤组织内部发挥作用，然而通过静脉输入体内的T细胞仅有1%～2%可以到达肿瘤组织深部，不足以发挥有效的抗肿瘤作用。
GX-188E是一种治疗性HPV DNA疫苗，编码HPV-16和HPV-18 E6和E7。 当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时，26名患者中有11名获得应答，4名患者（15%）在24周时出现CR。 在另一个II期试验中也观察到了类似的结果，在HPV-16阳性实体瘤中，合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用；该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。
癌症免疫治疗: 肿瘤疫苗治疗 vs. 免疫治疗，从原理到机制，一文讲懂区别！
TME在肿瘤中心或侵袭边缘的免疫细胞数量以及与血管生成和血管生成相关的细胞因子、趋化因子和生长因子的表达方面显示出重要的变化。 癌症免疫治疗 包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。 免疫治疗亦可和化疗一同使用，此举在肺癌中最为常见，相信未来免疫治疗的适用症也会愈来愈广。
例如，与抗PD疗法成功联合治疗的最基本要求是根据途径的生物学性质选择。 重要的是要记住，我们的主要驱动力是免疫细胞——特异性效应T细胞和记忆T细胞，其中肿瘤微环境中效应T细胞的存活和活化以及记忆T细胞的长期效应的产生需要认真考虑和加强。 我们不会在这里讨论所有正在进行的组合方法，因为它超出了我们的观点范围，但我们将提到一些需要考虑的例子。
癌症免疫治疗: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤：癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。 一旦免疫细胞被激活，它们仍然需要完成剩下的几个步骤：外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。 因此，抗癌免疫的耐药机制，尤其是TME中的耐药机制，仍然会降低癌症疫苗的效率，目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。 一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后，对化疗再次激发有反应。 在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中，在免疫检查点阻断的疾病进展后，观察到对挽救性化疗的反应增加。 有趣的是，铁死亡最近被认为与T细胞介导的抗肿瘤免疫有关，并影响肿瘤免疫治疗的效果。
TNFRSF中的重要共刺激受体包括糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白、OX40和4-1BB, IgSF中的重要共刺激受体包括CD28和可诱导性共刺激分子。 癌症免疫治疗 虽然单药治疗的临床获益有限，但是使用旨在激活这些共刺激受体的抗体进行的临床试验已显示出药效学活性和免疫调节作用。 许多潜在的共刺激靶点已经被确定，尽管以前的经验清楚地表明，药物开发，而不是靶点发现，是该领域的限速步骤。 因此.本文重点讨论了共同刺激靶点，如GITR, OX40, 4-1BB和ICOS，这些靶点在临床前和临床研究中是最先进的。 巨噬细胞在不同抗癌方式的活性中具有重要的双重作用，包括化疗、放疗、抗血管生成和激素治疗以及免疫检查点阻断（ICB）免疫治疗。
癌症免疫治疗: 肿瘤免疫的联合治疗之路
具体而言，研究团队发现，树突状细胞节律性地转移到肿瘤引流淋巴结（dLN），并调控肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的昼夜节律反应，进而影响肿瘤的生长。 这个过程取决于共刺激分子CD80的昼夜节律表达，而CD80则受到生物钟基因BMAL1的控制。 肿瘤免疫治疗的主要目标，就是在免疫反应中的一个或者多种环节中施加一个“推力”，使机体的抗肿瘤免疫应答转动起来，发挥杀伤肿瘤的效应作用。 周鹏辉教授首先介绍肿瘤免疫如何逃逸免疫杀伤，他以最新的研究热点——CD47分子为例。 CD47分子是表达在肿瘤细胞表面的一种抑制性分子，可向外界散发一种“别吃了我”的信号，从而抑制了巨噬细胞的吞噬功能，同时也可通过抑制树突状细胞从而抑制适应性免疫应答。
然而，事实上，大多数患者并没有从免疫治疗中获益，这可能是因为免疫抑制性TME重编程不足，从而限制了抗肿瘤免疫力的恢复。 双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功，目前成为研究最火热的领域之一。 尽管如此，双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。
癌症免疫治疗: 健康生活
临床上仍有10%左右的患者，即使没有PD-L1的表达也对该疗法存在疗效。 周鹏辉教授介绍道，这是因为在TEM中，肿瘤完全压制了T细胞的免疫反应，因此不需要PD-L1的表达，然而，我们使用PD-1/PD-L1阻断剂治疗也可进一步增强T细胞的效应能力，起到抗肿瘤的功效。 这些都是行之有效的治疗的方案，也是现在一线最常使用的方法，他们的效果无一例外都是直接针对癌细胞肿瘤，将癌细胞进行外力介入，人工清除。 但近些年一种剑走偏锋的新型疗法走入了大众的视野，其和传统疗法理念大相径庭，但是却意外地产生了不错的效果，成功从实验室中走到了临床的治疗上，并且帮助了不少的癌症患者获得新生，这就是今天我们要说的免疫疗法。
但值得注意的是，一些研究表明，无论是先天性免疫还是适应性免疫都表现出明显的昼夜节律性。 同时，也有证据显示，癌细胞的生物钟成分会发生变化并推动癌症的发展。 这一点是与三种基础治疗最大的不同，就像是死亡率一直很高的肝癌，老方法的效果也比较差，即便是接受治疗，肝癌晚期的患者也很难存活，死亡率很高。
癌症免疫治疗: 需要協助處理索償？
此外，也有研究显示，TME中存在的脂质种类可能调节着效应CD4+ T细胞的浸润模式，并决定靶向脂质代谢治疗癌症的结果。 表观遗传调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。 除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外，表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。 HDAC和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。 它们还可以上调共刺激分子，如CD80、CD86和ICAM-1，以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。
癌症免疫治疗: 免疫治療的副作用
与血浆SPD-L1水平较低的患者相比，血浆SPD-L1水平较高的患者治疗效果和总生存期明显较差。 癌症免疫治疗 总之，血浆Spd-L1水平与肿瘤患者的临床结果相关，并可能作为接受ICI治疗的非小细胞肺癌患者预后预测生物标志物。 抗PD疗法和靶向治疗（抗体或小分子）联合治疗已经在动物模型中广泛研究，最近已进入临床中（Hughes等，2016，Vanneman和Dranoff，2012）。 虽然这些疗法不能作为单一药剂实现持久而完全的反应，但在大多数情况下，它们可用于抑制肿瘤生长和改变甚至重置肿瘤微环境。
癌症免疫治疗: 研究数据格外亮眼！
该疗法将用于25岁或以下的B细胞急性淋巴细胞白血病患者和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者无法通过现有的抗癌药物治愈。 2019年2月11日，据Japanese times（日本时报）报道，日本卫生部专家小组批准了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）“Kymriah”癌症治疗的生产和销售。 日本政府卫生部门对于免疫细胞治疗也积极支持，因此临床上出现了大量创新疗法及成功的案例，也因此积累了丰富的临床辅助治疗经验。 腫瘤可能分泌激素，讓周圍的殺手 T 細胞無法靠近；或是腫瘤特化的血管，除了向外竊取養分之外，還會誘導殺手 T 細胞凋亡。
癌症免疫治疗: 健康信息
正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。 [1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。 肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。 这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。 不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 其它的治疗策略集中于增加TILs的密度，以增强对ICB的应答。